Фармасвит™ — 67299 страниц из мира медицины и фармацевтики, здоровья и красоты, спорта и образования. Знайте больше!
Новости
Статьи
Loading...
Государственный реестр лекарственных средств Украины

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕНЗИКС ®ДУО ФОРТЕ

(ENZIX®DUOFORTE)

Склад:

1 таблетка еналаприлу| малеату (таблетка більшого розміру) містить|утримує| еналаприлу| малеату| 20 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію карбонат важкий, желатин, кросповідон|, магнію стеарат|;

1 таблетка, вкрита оболонкою, індапаміду (таблетка меншого розміру) |містить: |утримує| індапаміду| 2,5 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, повідон| К 30, кросповідон|, магнію стеарат|, натрію лaурилсульфaт, тальк,метилгідроксипропілцелюлоза |, макрогол-6000, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма.Таблетки. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Еналаприл і діуретики. Код АТС С09В А02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Артеріальна гіпертензія.

Протипоказання.

Еналаприл.|

Підвищена чутливість до еналаприлу| та інших інгібіторів АПФ|; наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку ідіопатичного, спадкового, пов’язаного з лікуванням інгібіторами АПФ|; порушення функції нирок|бруньок| (кліренс креатиніну менше 30 мл|/хв); вагітність; період годування груддю; дитячий вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені|установлені|), порфірія.

Індапамід.

Підвищена чутливість до препарату, до інших похідних сульфаніламіду або до інших компонентів препарату; анурія; гіпокаліємія, виражена|виказана,висловлена| печінкова (в т.ч. з|із| енцефалопатією) і/або ниркова недостатність; гостре порушення мозкового кровообігу; одночасне застосування із препаратами, що подовжують інтервал QT; вагітність; період годування груддю; дитячий вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені|установлені|).

Спосіб застосування та дози.

Застосовують у випадку, коли монопрепарати неефективні.

Ензикс® Дуо Форте: 1 таблетку|таблетку| енaлaприлу малеату (20 мг) і 1 таблетку|таблетку| індапаміду (2,5 мг) приймають внутрішньо, вранці,|уранці| одночасно. Залежно від динаміки показників артеріального тиску|тиснення| доза еналаприлу| малеату може бути збільшена до дворазового прийому на добу (2 таблетки по

20 мг).

Максимальна добова доза еналаприлу малеату | становить 40 мг (2 таблетки по 20 мг), індапаміду – 2,5 мг (1 таблетка).

При хронічній нирковій недостатності кумуляція еналаприлу| настає|настає| при зниженні фільтрації менше 10 мл|/хв. При кліренсі креатиніну 30-80 мл|/хв доза еналаприлу| малеату має становити

10 мг/добу (1/2таблетки по 20 мг).

Побічні реакції.

Небажані побічні дії препаратів наведені нижче і розташовані відповідно до класу та частоти проявів. Частоти проявів цих ефектів визначені таким чином: дуже часто (1/10), часто (> 1/100 і < 1/10), нечасто (> 1/1000 і < 1/100), рідко

(> 1/10000 і < 1/1000) та дуже рідко (< 1/10000), включаючи окремі повідомлення.

Еналаприл.

Порушення функцій системи кровотворення та лімфатичної системи:

нечасто: анемія (включаючи апластичну та гемолітичну);

рідко: нейтропенія, зниження концентрації гемоглобіну, зменшення показників гематокриту, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, депресія кісткового мозку, панцитопенія, лімфаденопатія, аутоімунні захворювання.

Порушення функції метаболізму:

нечасто: гіпоглікемія.

Розлади функцій нервової системи та психічні порушення:

часто: головний біль, депресія;

нечасто: сплутаність свідомості, сонливість, безсоння та інші порушення сну, нервозність, парестезія, запаморочення та втрата свідомості, судоми м’язів, почервоніння обличчя, шум у вухах (тиніт), відчуття дискомфорту та неспокою, висока температура (гарячка);

рідко: аномалії сну, розлади сну.

Розлади зору:

дуже часто: затуманення зору.

Серцево-судинні захворювання:

дуже часто: запаморочення;

часто: знижений артеріальний тиск (у т.ч. з ортостатичною гіпотензією), втрата свідомості, болі у грудях, порушення серцевого ритму, стенокардія, тахікардія; нечасто: ортостатична гіпотензія, прискорене серцебиття, інфаркт міокарда або гостре порушення мозкового кровообігу – інсульт, можливі вторинні прояви надмірної гіпотензії, тромбоемболія гілок легеневої артерії;

рідко: синдром Рейно.

Респіраторні захворювання, торакальні та медіастинальні розлади:

дуже часто: кашель;

часто: утруднене дихання (диспное);

нечасто: фарингіт і ангіна, охриплість голосу, бронхоспазм/астма; сухий кашель;

рідко: легеневі інфільтрати, риніт, алергійний альвеоліт/еозинофільна пневмонія.

Ендокринні порушення секреції антидіуретичного гормону.

Шлунково-кишкові захворювання:

дуже часто: нудота;

часто: діарея, болі в нижній частині живота, зміна смакових відчуттів;

нечасто: кишкова непрохідність (ілеус), панкреатит, блювання, диспепсія, копростаз, анорексія, гастрит, сухість у роті, виразка шлунка та дванадцятипалої кишки;

рідко: стоматит/афтозні виразки, запалення язика (глосит);

дуже рідко: ангіоневротичний набряк кишечнику.

Захворювання печінки та жовчовивідних шляхів:

рідко: порушення функції печінки, гепатит – печінково-клітинний (гепатоцелюлярний) або холестатичний, в т.ч. з некрозом печінки, застій жовчі, холестаз, у т.ч. з жовтяницею, печінкова недостатність.

Захворювання шкіри та підшкірних тканин:

часто: надходили повідомлення про висипання, підвищена чутливість шкіри/ангіоневротичний набряк, ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані;

нечасто: надмірне потовиділення (діафорез), свербіж шкіри (прурит), кропив’янка, алопеція;

рідко: поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, ексфоліативний дерматит, токсичний епідермальний некроліз, звичайна пухирчатка, еритродерма.

Комплекс симптомів, про які надходили повідомлення, може включати в себе деякі або всі наведені нижче ознаки: висока температура (гарячка), запалення серозних оболонок (серозит), васкуліт, міальгія та міозит, артралгія та артрит, позитивна реакція на антиядерні антитіла (ANA), підвищений показник швидкості осідання еритроцитів (ESR), еозинофілія, лейкоцитоз. Можуть траплятися також висипання, підвищена світлочутливість або інші дерматологічні прояви.

Захворювання нирок та сечовивідної системи:

дуже часто: нудота;

нечасто: порушення функції нирок, ниркова недостатність, протеїнурія;

рідко: олігурія.

Захворювання репродуктивної системи та грудних залоз:

нечасто: імпотенція;

рідко: гінекомастопатія.

Загальні захворювання та ситуативні умови призначення препаратів:

дуже часто: астенія;

часто: втомлюваність.

Лабораторні дослідження:

часто: гіперкаліємія, підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові;

нечасто: підвищення концентрації сечовини у крові, гіпонатріємія;

рідко: підвищення рівня ферментів печінки, підвищення концентрації білірубіну у сироватці крові.

Індапамід.

Зазвичай лікування препаратом переноситься добре. Більшість клінічних і лабораторних небажаних реакцій є дозозалежними та можуть бути значно зменшені при застосуванні мінімальної ефективної дози.

Інколи спостерігаються зміни водно-електролітного балансу:

– зниження рівня калію та виникнення гіпокаліємії (особливо у пацієнтів з груп ризику);

– гіпонатріємія, що може призвести до гіповоліємії та дегідратації організму з можливим розвитком ортостатичної гіпотензії. Супутня втрата іонів хлору може спричинити компенсаторний метаболічний алкалоз;

– збільшення рівня сечової кислоти та глюкози у плазмі крові.

Дуже рідко:

– гіперкальціємія.

Клінічні прояви.

З боку шлунково-кишкового тракту:нудота, блювання, запор, сухість у роті; дуже рідко – панкреатит. У пацієнтів з печінковою недостатністю – печінкова енцефалопатія.

З боку ЦНС: запаморочення, астенія, парестезія, головний біль, безсоння, втомлюваність, тривога, депресія.

Розлади зору:

порушення зору; кон’юнктивіт.

З боку серцево-судинної системи: дуже рідко – аритмія, артеріальна гіпотензія.

Респіраторні захворювання, торакальні та медіастинальні розлади:

кашель, фарингіт, синусит, ринорея, риніт.

Захворювання нирок та сечовивідної системи:

ниркова недостатність, зростання частоти розвитку інфекцій, ніктурія, поліурія, підвищення азоту сечовини, креатиніну.

Захворювання репродуктивної системи та грудних залоз:

зниження лібідо, зниження потенції.

З боку системи обміну речовин:глюкозурія, пітливість, зменшення маси тіла.

Алергічні реакції: більшість – у вигляді дерматологічних реакцій, особливо у пацієнтів, схильних до алергії: макулопапульозний висип, пурпура, загострення системного червоного вовчака, ангіоневротичний набряк та/або кропив’янка, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, фоточутливість, геморрагічний васкуліт.

Гематологічні порушення: дуже рідко – тромбоцитопенія, лейкопенія, агранулоцитоз, гемолітична анемія, апластична анемія.

Загальні захворювання та ситуативні умови призначення препаратів:

грипоподібний синдром, біль у грудній клітці, спині, інфекції, загострення СЧВ.

Передозування.

Еналаприл.

Для оцінки результатів передозування препарату для людини доступним були лише обмежені дані. Найпомітнішими ознаками передозування еналаприлу були сильно виражена артеріальна гіпотензія, яка починалась у деяких випадках через 6 годин після прийому таблеток і супроводжувалась блокадою ренін-ангіотензивної системи та ступором. Симптоми, пов’язані з передозуванням інгібіторів АПФ, можуть включати в себе циркуляторний шок, порушення електролітного балансу, виникнення ниркової недостатності, гіпервентиляцію, тахікардію, прискорене серцебиття, брадикардію, запаморочення, відчуття неспокою і страху та кашель. Надходили повідомлення про те, що після прийому 300 і 440 мг еналаприлу концентрації еналаприлату у сироватці були у 100-200 разів вищими порівняно з тими, які у звичайному випадку спостерігаються після прийому терапевтичних доз.

При лікуванні передозування рекомендованим методом є внутрішньовенне вливання 0,9 % розчину натрію хлориду. При артеріальній гіпотензії пацієнта слід перевести в горизонтальне положення з низьким узголів’ям. Якщо це видається можливим, то можна також застосоувати лікування розчином ангіотензину ІІ та/або внутрішньовенним вливанням катехоламінів. Якщо споживання надмірної дози трапилось недавно, то слід вжити заходів, спрямованих на запобігання усунення еналаприл-малеату (наприклад, блювання, промивання шлунка, призначення сорбентів та сульфату натрію). Еналаприлат можна видалити з системи кровообігу за допомогою гемодіалізу. Терапія з застосуванням стимуляторів серцевої діяльності показана у випадку виникнення брадикардії, стійкої до лікування іншими терапевтичними засобами. Основні показники стану організму, електролітний баланс сироватки та концентрації креатиніну мусять підлягати безперервному моніторингу.

Симптоми передозування можуть бути і такими, які пов’язані з сечогінними ефектами: порушення електролітного балансу, артеріальна гіпотензія та м’язова слабкість.

Лікування слід обирати залежно від симптомів, воно має бути спрямоване на виправлення аномалій електролітного стану, слід застосовувати також промивання шлунка та викликання блювання.

Індапамід.

Перш за все ознаки гострої інтоксикації мають форму водних та електролітних розладів (гіпонатріємія, гіпокаліємія). Клінічно до них належать нудота, блювання, артеріальна гіпотензія, запаморочення, сонливість, поліурія або олігурія до анурії (внаслідок гіповоліємії).

Лікування. Неохідно вивести препарат з організму: промити шлунково-кишковий тракт, призначити активоване вугілля та відновити водно-електролітний баланс в умовах стаціонару. Симптоматична терапія.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Еналаприл та індапамід протипоказані у період вагітності або годування груддю.

Діти.

Ефективність та безпека застосування препарату дітям вивчені недостатньо, тому препарат не слід призначати цій віковій категорії пацієнтів.

Особливості застосування.

Еналаприл.

З|із| обережністю слід призначати еналаприл| при двобічному|двобічному| стенозі ниркових артерій, стенозі артерії єдиної нирки|бруньки|, гіперкаліємії, стані після|потім| трансплантації нирки|бруньки|, аортальному стенозі, мітральному стенозі (з|із| порушеннями гемодинаміки), при ідіопатичному гіпертрофічному субаортальному стенозі, системних захворюваннях сполучної тканини, ішемічній хворобі серця, цереброваскулярних захворюваннях, при цукровому діабеті, печінковій недостатності, пацієнтам, які дотримуються дієти з|із| обмеженням солі або знаходяться на хронічному гемодіалізі|соль| з одночасним прийомом |із| імунодепресантів і салуретиків, людям літнього віку (старше 65 років).

Пацієнтам слід перебувати під медичним наглядом протягом 2 годин після|потім| прийому початкової дози препарату і додатково 1 годину до стабілізації артеріального тиску|тиснення|.

З|із| обережністю призначають пацієнтам з|із| порушеннями функції нирок|бруньок|. Зниження виведення активних інгібіторів АПФ| призводить до збільшення їх концентрацій у плазмі крові; до підвищення ризику гіперкаліємії, протеїнурії, нейтропенії| і агранулоцитозу. Таким пацієнтам можуть бути необхідними нижчі дози або менш часте їх застосування і зменшене збільшення доз.

У разі|в разі| попереднього лікування салуретиками, зокрема у|в,біля| хворих із|із| хронічною серцевою|сердечною| недостатністю, підвищується ризик розвитку ортостатичної гіпотензії, тому перед початком лікування необхідно компенсувати втрату рідини і солей|соль|.

Перед дослідженням функції паращитовидних| залоз еналаприл слід відмінити|скасувати|.

У разі|в разі| розвитку ангіоневротичного набряку обличчя і шиї препарат слід відмінити|скасувати| і призначити антигістамінні засоби. Тяжкі випадки ангіоневротичного набряку язика, голосової щілини і/або гортані потребують екстреного застосування епінефрину і підтримки прохідності верхніх дихальних шляхів (інтубація, трахеотомія).

При хірургічних втручаннях у період лікування еналаприлом| можливий розвиток артеріальної гіпотензії, яку слід коригувати введенням|вступом| достатньої кількості рідини.

Не рекомендується призначати препарат хворим, які знаходяться на гемодіалізі із застосуванням поліакрилонітрильних мембран, перед застосуванням препаратів декстрану або проведенням специфічної десенсибілізації до отрути бджіл і ос, оскільки застосування еналаприлу| може призвести до анафілактоїдних| реакцій.

Пацієнтам, які приймають еналаприл|, не слід вживати|використовувати| алкоголь через ризик розвитку артеріальної гіпотензії.

У процесі тривалої терапії показаний контроль картини периферичної крові (концентрації гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, підрахунок лейкоцитарної формули, визначення швидкості осідання еритроцитів).

Кашель.

Повідомлялося про виникнення кашлю при лікуванні інгібіторами АПФ. Зазвичай кашель носить непродуктивний стійкий характер і припиняється після відміни препарату. Кашель унаслідок лікування інгібітором АПФ необхідно враховувати при диференційній діагностиці кашлю.

З обережністю необхідно застосовувати еналаприл при наявності первинного гіперальдостеронізму.

Проведення хірургічних операцій/анестезія.

Під час великих хірургічних операцій або при анестезії із застосуванням препаратів, які спричиняють артеріальну гіпотензію, еналаприл блокує утворення ангіотензину ІІ вторинно до компенсаторного звільнення реніну. Якщо при цьому розвивається артеріальна гіпотензія, яку можна пояснити цими механізмами взаємодії, вона коригується за допомогою збільшення об’єму рідини.

Калій сироватки.

Див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами».

Лактоза.

Оскільки препарат містить лактозу, він протипоказаний до застосування хворим з непереносимістю лактози.

Індапамід

З|із| обережністю призначають при цукровому діабеті у стадії декомпенсації, гіперурикемії (особливо які супроводжуються|супроводяться| подагрою і уратним| нефролітіазом).

Хворим, які приймають серцеві|сердечні| глікозиди, проносні засоби на фоні гіперальдостеронізму, а також |в,біля| особам|облич,лиць| літнього віку показаний регулярний контроль вмісту|вмісту,утримання| іонів K+ і креатиніну.

На фоні|на фоні| прийому індапаміду| слід систематично контролювати концентрацію іонів K+, Na+, Mg2+ у плазмі крові (можуть розвинутись електролітні порушення), рH, концентрацію глюкози, сечової кислоти і залишкового азоту.

Найретельніший контроль показаний щодо|в,біля| хворих на цироз печінки (особливо з|із| набряками або асцитом – ризик розвитку метаболічного алкалозу, що посилює прояви печінкової енцефалопатії), ішемічну хворобу серця, із серцевою|сердечною| недостатністю, а також осіб|облич,лиць| літнього віку. До групи підвищеного ризику також належать хворі зі|із| збільшеним інтерваломна електрокардіограмі (уродженим|уродженим,вродженим| або набутим), яким треба призначати препарат з обережністю.

Перше вимірювання|вимір| концентрації К+ у крові слід провести протягом першого тижня лікування. Гіперкальціємія на фоні|на фоні| прийому індапаміду| може бути наслідком недіагностованого раніше гіперпаратиреозу.

У|в,біля| хворих на цукровий діабет потрібно контролювати рівень глюкози в крові, особливо при наявності гіпокаліємії.

Значна дегідратація може призвести до розвитку гострої ниркової недостатності (зниження клубочкової фільтрації). Хворим необхідно компенсувати втрату води і на початку лікування ретельно контролювати функцію нирок|бруньок|.

Індапамід може дати позитивний результат при проведенні допінг-контролю.
Хворим на|із| артеріальну гіпертензію з гіпонатріємією| (внаслідок прийому діуретиків) необхідно за 3 дні до початку прийому інгібіторів ангіотензинперетворювального| ферменту (еналаприлу) припинити прийом діуретиків (індапаміду), прийом індапаміду відновлюють дещо пізніше або призначають початково низькі дози інгібіторів ангіотензинперетворювального| ферменту.

Похідні сульфанамідів| можуть загострювати|загостряти| перебіг системного червоного вовчака (це необхідно мати на увазі|внаслідок,унаслідок| при призначенні індапаміду|).

Одночасне застосування енaлaприлу і індапаміду зумовлює посилення їх антигіпертензивного ефекту.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Якщо виникає потреба у керуванні автомобілем або у роботі з різноманітними машинами, то слід брати до уваги виникнення можливого запаморочення або настання втомлюваності, які можуть траплятися внаслідок дії еналаприлу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Еналаприл.

Діуретичні лікарські препарати, що утримують калій, або препарати-постачальники калію. Інгібітори АПФ зменшують втрату калію, індуковану діуретичними лікарськими препаратами. Сечогінні препарати, які зберігають калій (наприклад, спіронолактон, еплеренон, тріамтерен або амілорид), речовини, що постачають калій або замінники солі з вмістом калію можуть призвести до значного підвищення концентрації калію в сироватці. Якщо одночасне застосування показане з причини виявленої гіпокаліємії, то їх слід використовувати з дотриманням особливих заходів обережності та за умови частого і постійного моніторингу концентрації калію в сироватці. Діуретичні препарати (тіазид або петлеві діуретики).

Попереднє лікування високими дозами діуретичних препаратів може призвести у результаті до втрати об’єму рідини і ризику виникнення артеріальної гіпотензії, якщо починати терапію з застосуванням еналаприлу. Гіпотензивні ефекти можуть бути ослаблені за допомогою припинення прийому діуретиків, збільшення об’єму рідини або прийомом соляного розчину або завдяки початковій терапії низькою дозою еналаприлу.

Інші антигіпертензивні лікарські препарати.

Одночасне застосування цих речовин може посилювати гіпотензивну дію еналаприлу. Одночасне застосування разом з нітрогліцерином або іншими нітратами або іншими засобами для розширення судин може ще більше знижувати артеріальний тиск.

Літій.

Надходили повідомлення про оборотні підвищення концентрації літію у сироватці та токсичність під час одночасного застосування літію разом з інгібіторами АПФ. Одночасне застосування тіазидних сечогінних препаратів може ще більше підвищувати концентрації літію та посилювати ризик виникнення літієвої токсичності разом з інгібіторами АПФ. Застосування еналаприлу разом з літієм не рекомендується, але якщо така комбінація виявляється необхідною, то тоді слід здійснювати ретельний моніторинг концентрацій літію у сироватці.

Трициклічні антидепресанти/нейролептичні препарати/анестетики/наркотики.

Одночасне застосування різноманітних знеболювальних медичних препаратів, трициклічних антидепресантів та нейролептичних лікарських засобів разом з інгібіторами АПФ може в результаті призвести до наступного зниження артеріального тиску.

Нестероїдні протизапальні препарати.

Призначення нестероїдних протизапальних препаратів може послаблювати антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Нестероїдні протизапальні препарати та інгібітори АПФ справляють адитивний вплив на збільшення концентрації калію в сироватці, що може в результаті призводити до зниження функції нирок. Ці ефекти у звичайному випадку є оборотними. Дуже зрідка може також траплятись гостре порушення функції нирок зокрема, у тих пацієнтів, які перебувають у групі ризику з точки зору порушень функції нирок, таких як люди старшого віку або особи зі зневодненим організмом.

Золото.

Зрідка надходили повідомлення про виникнення нітритоїдних реакцій (симптоми включають у себе почервоніння обличчя, нудоту, блювання та гіпотензію) у пацієнтів, для яких застосовувалась терапія за допомогою придатного для ін’єкцій золота (ауротіомалат натрію) разом з одночасним прийомом інгібіторів АПФ, що включають у себе еналаприл.

Симпатоміметичні засоби (препарати, що збуджують або пригнічують симпатичну нервову систему).

Симпатоміметичні або адреноміметичні препарати можуть послаблювати антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні засоби.

Результати епідеміологічних досліджень наводять на думку, що одночасне призначення інгібіторів АПФ та антидіабетичних лікарських препаратів (інсуліни, пероральні гіпоглікемічні засоби) може спричиняти наростаючий ефект пониження концентрації глюкози в крові з ризиком розвитку гіпоглікемії. Цей феномен, очевидно, може проявлятися більшою мірою протягом перших тижнів комбінованого лікування, а також пацієнтів з порушеннями функції нирок.

Метаболізм та розлади засвоєння поживних речовин:

незвичайний ефект, який трапляється рідко: гіпоглікемія.

Етанол.

Етанол посилює гіпотензивну дію інгібіторів АПФ.

Індапамід.

Небажані комбінації.

Літій.

При одночасному застосуванні тіазидних і тіазоподібних діуретіків з препаратами літію можливе підвищення рівня літію у плазмі крові (внаслідок зменшення виведення літію) та поява симптомів передозування. При необхідності призначення такої комбінації треба контролювати рівень літію у плазмі.

Небажані комбінації з препаратами (які не належать до антиаритмічних препаратів), що можуть спричинитиtorsade de points: астемізол, еритроміцин, галофантрин, пентамідин, сультопридом, терфенадин, вінкамін. Гіпокаліємія, брадикардія та подовжений інтервал PQ сприяють виникненнюtorsade de points.

Комбінації, які потребують обережності.

Системні нестероїдні протизапальні препарати, великі дози саліцилатів можуть спричиняти зменшення гіпотензивної дії індапаміду. У зневоднених пацієнтів може виникнути гостра ниркова недостатність. Необхідно контролювати функцію нирок і компенсувати водний баланс.

Препарати, які можуть спричиняти гіпокаліємію:амфотерицин, глюко- та мінералокортикоїди, проносні препарати, що стимулюють перистальтику. Необхідно контролювати калій плазми.

Глюкокортикостероїди системної дії (тетракозактид):зменшення гіпотензивної дії індапамід за рахунок затримки води та іонів натрію під впливом ГКС.

Серцеві глікозиди: існує ризик посилення дії серцевих глікозидів. Необхідно проводити моніторинг калію плазми та ЕКГ-контроль.

Калійзберігаючі діуретики (амілорид, спіронолактон, тріамтерен): можливість розвитку гіпокаліємії або у хворих на цукровий діабет, або з нирковою недостатністю гіперкаліємії.

Інгібітори АПФ: можливе виникнення раптової артеріальної гіпотензії або ниркової недостатності (внаслідок гіпонатріємії у пацієнтів із зневодненням). Рекомендовано за 3 доби до початку лікування інгібіторами АПФ припинити прийом діуретиків. Потім при необхідності відновити приймання діуретиків.

Антиаритмічні препарати (хінідин, гідрохінідин, аміодарон, дизопірамід, бретиліум, соталол):підвищення ризику розвиткуtorsade de points. Необхідно проводити моніторинг калію, інтервалу QТ.

Метформін: можливе виникнення молочнокислого ацидозу внаслідок розвитку ниркової недостатності.

Йодоконтрастні засоби: збільшується ризик розвитку ниркової недостатності. Необхідно відновити водний баланс до призначення йодоконтрастних засобів.

Трициклічні антидепресанти (іміпрамін): спостерігається посилення гіпотензивної дії індапамід та посилюється ризик розвитку ортостатичної гіпотензії.

Солі кальцію: можливе виникнення гіперкальціємії.

Циклоспорин: можливе збільшення креатиніну плазми.

Естрогени: через затримку рідини в організмі при одночасному застосуванні можливе зменшення антигіпертензивної дії препарату.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.Ензикс® Дуо Форте містить|утримує| два окремі лікарські засоби в одній упаковці: інгібітор ангіотензинперетворювального| ферменту (AПФ) еналаприл| і діуретичний засіб|кошт| індапамід|.

Еналаприл.

Еналаприл-малеат являє собою еналаприлову сіль малеїнової кислоти, похідну сполуку двох амінокислот –L-аланіну іL-проліну. Ангіотензин-І-перетворювальний фермент (АПФ) являє собою пептидил-пептидазу, яка виступає каталізатором перетворення ангіотензину-І в речовину, що підвищує артеріальний тиск – ангіотензин-ІІ. Після всмоктування еналаприл зазнає гідролізу з утворенням еналаприлату, який служить інгібітором АПФ. Уповільнення АПФ призводить у результаті до зменшення концентрації ангіотензину-ІІ у плазмі, що веде, у свою чергу, до зниження активності реніну у плазмі (за рахунок усунення негативного зворотного зв’язку з виділенням реніну) та до зменшення секреції альдостерону.

АПФ є ідентичним кіназі-ІІ. Таким чином, еналаприл також може блокувати пониження концентрації брадикініну, сильного пептидного вазодепресора. Незважаючи на це, роль, яку ця обставина може відігравати в терапевтичній дії еналаприлу, залишається відкритою для вивчення.

Оскільки механізмом, за яким еналаприл знижує артеріальний тиск крові, вважається первинна супресія системи ренін-ангіотензин-альдостерон, то еналаприл виявляється антигіпертензивним препаратом навіть у випадку лікування хворих на артеріальну гіпертензію при низькому рівні реніну.

Призначення еналаприлу пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить у результаті до зниження обох показників – артеріального тиску і в лежачому, і в стоячому положенні, причому без значного підвищення частоти серцевих скорочень.

Симптоматична поступальна або ортостатична гіпотензія трапляється нечасто. У деяких пацієнтів розвиток оптимального зниження артеріального тиску може потребувати кількох тижнів терапії. Різке і раптове припинення застосування еналаприлу не було пов’язане зі швидким підвищенням тиску крові.

Ефективний інгібіторний вплив на активність АПФ у звичайному випадку настає через 2-4 години після перорального призначення індивідуальної дози еналаприлу. Прояв антигіпертензивної активності зазвичай можна помітити через 1 годину, а максимальне зниження артеріального тиску крові досягається через 4-6 годин після прийому препарату. Тривалість цього ефекту залежить від дози. Незважаючи на це, якщо виходити з умов рекомендованого дозування препарату, то його антигіпертензина та гемодинамічна дія триває, як було виявлено, в середньому щонайменше 24 години.

В експериментальних дослідженнях гемодинамічних ефектів за участю пацієнтів зі значним підвищенням артеріального тиску, зниження тиску крові супроводжувалось зниженням опору в периферійних артеріях, зрост серцевого кровотоку при незначних змінах або навіть при відсутності будь-яких змін частоти серцевих скорочень. Після прийому еналаприлу спостерігалося посилення потоку крові через нирки; швидкість гломерулярної фільтрації залишалась при цьому незмінною. Тут не виявлялося жодних ознак утримування натрію або води. Незважаючи на це, у пацієнтів, які до початку лікування характеризувались низькими швидкостями гломерулярної фільтрації, ці показники швидкості зазвичай зростали.

У процесі короткотермінових клінічних досліджень пацієнтів з діабетом і без нього, а також із захворюваннями нирок після прийому еналаприлу можна було спостерігати зменшення кількості протеїнів у сечі та виділення імуноглобулінуIgG з сечею.

Якщо еналаприл приймати одночасно з сечогінними препаратами типу тіазидів, то його вплив на зниження тиску крові виявляється щонайменше адитивним. Еналаприл може знижувати або навіть відвертати розвиток гіпокаліємії, зумовленої застосуванням тіазидів.

Є лише обмежений досвід застосування цього препарату у випадках педіатричних пацієнтів з артеріальною гіпертензією, тобто у віці понад 6 років.

Індапамід.

Індапамід являє собою нетіазидний сульфамід з індольним кільцем, який належить до сімейства діуретичних препаратів. При добовій дозі 2,5 мг індапамід проявляє тривалу антигіпертензивну активність у людини. Експериментальні дослідження залежно від дози продемонстрували, що при дозі 2,5 мг на добу антигіпертинзивний ефект виявляється максимальним, а сечогінна дія залишається у доклінічних межах.

При цій антигіпертензивній дозі 2,5 мг на день індапамід послаблює підвищену реакцію судин на норадреналін у пацієнтів з підвищеним артеріальним тиском і зменшує загальний периферійний опір та артеріолярний опір.

Причетність екстраренального, тобто позаниркового механізму дії до антигіпертензивного ефекту продемонстрована підтриманням його антигіпертензивної ефективності у гіпертензивних пацієнтів з функціональною відсутністю нирок.

Судинний механізм дії індапаміду включає в себе наступне:

• зниження скорочувальної здатності гладких м’язів судин унаслідок модифікації іонного обміну через мембрани, в основному кальцію;

• розширення судин унаслідок стимуляції синтезу простагландинуPGE2 та вазодилятора і антиагреганта тромбоцитів простациклінуPGI2;

• посилення дії вазодилятора брадикініну.

Було також продемонстровано, що в результаті короткотермінової, середньотермінової та довготермінової дії у випадку гіпертензивних пацієнтів індапамід:

• зменшує гіпертрофію лівого шлуночка серця;

• очевидно, не змінює метаболізм ліпідів: тригліцеридів, LDL-холестерину та HDL-холестерину;

• очевидно не призводить до зміни метаболізму глюкози, навіть у пацієнтів-діабетиків з гіпертензією. Нормалізація артеріального тиску та помітне зниження мікроальбумінурії (мікро-кількості білка у сечі) спостерігалися після подовженого застосування індапаміду в осіб з артеріальною гіпертензією і діабетом.

Нарешті, одночасне призначення індапаміду разом з іншими антигіпертензивними лікарськими препаратами (бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, інгібітори ангіотензин-І-перетворювального ферменту) веде у результаті до поліпшеного контролю гіпертензії з підвищеним відсотковим відношенням респондерів порівняно з тим, що спостерігається у випадку терапії лише одним препаратом.

Фармакокінетика.

Еналаприл.

Абсорбція

Після перорального прийому еналаприл швидко всмоктується, пікові величини концентрації еналаприлу у сироватці з’являються протягом однієї години. Спираючись на результати виявлення препарату в сечі, можна сказати, що ступінь всмоктування еналаприлу після перорального прийому таблетки еналаприлу становить приблизно 60 %. Пероральний прийом препарату еналаприл не зазнає впливу від присутності їжі у шлунково-кишковому тракті. Після всмоктування пероральна доза еналаприлу швидко і екстенсивно гідролізує з утворенням еналаприлату, сильного інгібітору ангіотензин-І-перетворювального ферменту. Пікові концентрації еналаприлату у сироватці крові досягаються приблизно через 4 години після прийому пероральної дози – таблетки еналаприлу. Ефективна тривалість періоду напіввиведення препарату з урахуванням акумуляції еналаприлату після прийому багатократних доз таблеток еналаприлу становить 11 годин. У осіб з нормальною функцією нирок рівноважні концентрації еналаприлату у сироватці були досягнуті через 4 дні лікування.

Розподіл.

У всьому діапазоні концентрацій, які характеризуються як терапевтично важливі, зв’язування еналаприлату протеїнами плазми людини не має перевищувати показник 60 %.

Біологічна трансформація.

За винятком конверсії з утворенням еналаприлату, не спостерігалося жодних помітних ознак метаболізму еналаприлу.

Виведення з організму.

Виведення еналаприлату з організму відбувається спочатку ренальним шляхом. Головними складовими частинами у сечі виявлялись еналаприлат, який становив приблизно 40 % дози, та не- перетворений еналаприл (приблизно 20 %).

Ниркова недостатність.

Виділення еналаприлу та еналаприлату є підвищеним у пацієнтів з нирковою недостатністю. У випадку пацієнтів зі слабким або середнім ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну 40-60 мл/хв) рівноважна концентрація еналаприлату (за площею під кривою) була приблизно у

2 рази вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок після прийому 5 мг препарату 1 раз на день. У випадку серйозних порушень функції нирок (кліренс креатиніну не перевищує

30 мл/хв) площа під кривою збільшувалась приблизно у 8 разів. Ефективна тривалість періоду напіввиведення еналаприлату після прийому багаторазових доз таблеток подовжувалась на цьому рівні ниркової недостатності, а час досягнення рівноважних концентрацій затягувався. Еналаприлат може видалятись з організму за допомогою загального гемодіалізу системи кровообігу. Кліренс діалізу становить 62 мл/хв.

Діти та дорослі

Фармакокінетичні дослідження впливу багаторазової дози препарату були проведені з участю

40 педіатричних пацієнтів чоловічої та жіночої статі з гіпертензією у віці від 2 місяців до ? 16 років. Дослідження стосувалися визначення відповідних характеристик після щоденного перорального прийому еналаприл-малеату у дозах від 0,07 до 0,14 мг/кг маси тіла. В цьому випадку не спостерігалося жодних значних відмінностей між фармакокінетичними показниками у дітей та відповідними існуючими на цю дату характеристиками для дорослих. Одержані дані свідчать про те, що збільшення площі під кривою (AUC) (приведеною до нормального показника величини дози на 1 кг маси тіла на добу) наростає з віком; незважаючи на це, зростання площіAUC не спостерігалось у тих випадках, коли дані приводились до одиниці площі тіла. У випадку рівноважних концентрацій середній показник ефективного періоду напіввиведення для акумуляції еналаприлату становив 14 годин.

Індапамід.

Абсорбція.

Індапамід швидко і повністю всмоктується в шлунково-кишковому тракті. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 1-2 години після застосування. Стадія стабільної концентрації настає через 7 діб регулярного прийому.

Розподіл.

Зв’язування з протеїном плазми – понад 79 %.

Біологічний період напіввиведення становить від 14 до 24 годин (у середньому 18 годин).

Виведення.

Препарат метаболізується в печінці та виводиться у вигляді неактивних метаболітів, переважно нирками (70 % дози) і з калом (22 %).

Пацієнти з підвищеним ризиком.

Фармакокінетичні параметри не змінюються у пацієнтів з нирковою недостатністю. При наявності печінкової недостатності застосування тіазидних і тіазидоподібних діуретиків може спричинити печінкову енцефалопатію.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: еналаприл малеат: круглі двоопуклі таблетки білого кольору|цвіту| з|із| рискою з одного боку|.

Індапамід:круглі двоопуклі таблетки|цвіту|, вкриті оболонкою, білого кольору.

Термін придатності.3 роки.

Умови зберігання.Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці (для захисту від світла та вологи).

Зберігати в недоступному для дітей місці!

Упаковка.Комбіупаковка: по 10 таблеток еналаприлу малеату по 20 мг (таблетки більшого розміру) і по 5 таблеток, вкритих оболонкою, індапаміду по 2,5 мг (таблетка меншого розміру) у блістері; по 3 блістери у картонній пачці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник. «Хемофарм» АД, Сербія.

Місцезнаходження.

Сербія, 26300, м. Вршац, Белградський шлях б/н.

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ЕНЗИКС®

(ENZIX®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: еналаприл,L-пролін,1-[N-[1-(етокскaрбоніл)-3-фенілпропіл]-Laлa-ніл]-,(S)-,(Z)-2-бутендіонaт (1:1). 1-[N-[(S)-1-кaрбокси-3-фенілпропіл]-Laлaніл]-L-пролін 1′-складний етиловий ефір, мaлеaт (1:1);

індапамід, (RS)-4-хлоро-3-сульфaмол-N-(2-метіл-2,3 дигідро-1Н-індол-1-іл)бензaмід;

основні фізико-хімічні властивості:

Еналаприл малеат:круглі, двоопуклі таблетки білого кольору|цвіту| з|із| рискою з одного боку|.

Індапамід: круглі, двоопуклі таблетки |цвіту|, вкриті оболонкою, білого кольору;

склад:

1 таблетка еналаприлу| малеату (таблетка більшого розміру) містить|утримує| еналаприлу| малеату| 10 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію карбонат важкий, желатин, кросповідон|, магнію стеарат|;

1 таблетка, вкрита оболонкою, індапаміду (таблетка меншого розміру) |містить: |утримує| індапаміду| 2,5 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, повідон| К 30, кросповідон|, магнію стеарат|, натрію лaурилсульфaт, тальк,метилгідроксипропілцелюлоза |, макрогол-6000, титану діоксид.

Форма випуску. Таблетки;таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Еналаприл і діуретики. Код АТС С09В А02.

Фармакологічні властивості.Фармакодинаміка.ЕНЗИКС® містить|утримує| два окремі лікарські засоби в одній упаковці: інгібітор ангіотензинперетворюючого| ферменту (AПФ) еналаприл| і діуретичний засіб|кошт| індапамід|.

Еналаприл|

Антигіпертензивний препарат, механізм його дії пов’язаний із зменшенням утворення|утворення| ангіотен-зинуII, зниження вмісту|вмісту,утримання| якого веде до прямого зменшення виділення альдостерону. При цьому знижується загальний|спільний| периферичний судинний опір і діастолічний артеріальний тиск|тиснення| (АТ), післянавантаження на міокард. Розширює артерії, при цьому рефлекторного підвищення частоти серцевих|сердечних| скорочень практично не спостерігається. Зменшує деградацію брадикініну, збільшує синтез простагландину|.

Зниження АТ в терапевтичних межах не впливає на мозковий кровообіг. Підсилює|посилює| коронарний і нирковий кровотік. При тривалому застосуванні|вживанні| зменшується гіпертрофія лівого шлуночка міокарда| і міоцитів стінок артерій резистентного типу, зупиняє прогресування серцевої|сердечної| недостатності і уповільнює|сповільняє,сповільнює| розвиток дилатації лівого шлуночка.

Знижує агрегацію тромбоцитів. Еналаприл| є|з’являється,являється| “проліком”: у результаті|унаслідок,внаслідок| його гідролізу утворюється активний метаболіт еналаприлат|, який і інгібує ангіотензинперетворюючий| фермент (АПФ|).

Час настання|наступу| гіпотензивного ефекту при пероральному прийомі – 1 година, він досягає максимуму через 4-6 годин і зберігається протягом 24 годин.

Індапамід

Гіпотензивний засіб|кошт|, тіазидоподібний| діуретик з|із| помірною за силою і тривалою дією, похідний бензамідів. Знижує тонус гладенької мускулатури артерій, зменшує загальний|спільний| периферичний опір судин|посудин|. Має помірний салуретичний| і діуретичний ефект, пов’язаний з блокадою реабсорбції іонів натрію, хлору, водню, і меншою мірою – іонів калію в проксимальних| канальцях і кортикальному| сегменті дистального канальця нефрону. Судинорозширюючий ефект і зниження загального

|спільного| периферичного опору судин|посудин| має в своїй основі такі|слідуючі| механізми: зниження реактивності судинної стінки до норадреналіну і ангіотензинуII; збільшення синтезу простагландинів|, що мають судинорозширюючу активність; зменшення потоку|току| кальцію в гладком’язові клітини|клітини| судин|посудин|. Сприяє зменшенню гіпертрофії лівого шлуночка серця. У терапевтичних дозах практично не впливає на ліпідний і вуглеводний обмін (зокрема у|в,біля| хворих з|із| супутнім цукровим діабетом).

Антигіпертензивний ефект розвивається в кінці|у кінці,наприкінці| першого/на початку другого тижня при постійному прийомі препарату і зберігається протягом 24 годин на фоні|на фоні| одноразового|однократного| прийому.

Одночасне застосування|вживання| енaлaприлу і індапаміду зумовлює посилення їх антигіпертензивного ефекту.

Фармакокінетика.

Еналаприл|

Після|потім| перорального прийому близько 60% всмоктується з|із| шлунково-кишкового тракту. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування еналаприлу|. Зв’язок з|із| білками плазми крові для еналаприлату| становить 50-60 %. Еналаприл| швидко і повністю гідролізується| в печінці з|із| утворенням активного метаболіту| – еналаприлату|, який є|з’являється,являється| більш активним інгібітором АПФ|, ніж еналаприл|. Біодоступність препарату 40%.

Максимальна концентрація еналаприлу| в плазмі крові досягається через 1-2 години, еналаприлату| – через 3-4 години. Еналаприлат| легко проходить крізь гістогематичні| бар’єри, за винятком гематоенцефалічного|, невелика кількість проникає крізь плаценту і в грудне молоко.

Період напіввиведення еналаприлату| близько 11 годин. Виводиться еналаприл| в основному через нирки|бруньки| 60% (20% – у вигляді еналаприлу| і 40% – у вигляді еналаприлату|), через кишечник – 33% (6% – у вигляді еналаприлу| і 27% – у вигляді еналаприлату|).

Видаляється під час гемодіалізу (швидкість 62 мл |/хв) і перитонеального діалізу.

Індапамід

Після|потім| перорального прийому швидко і повністю всмоктується з|із| шлунково-кишкового тракту; біодоступність висока (93%). Вживання їжі трохи уповільнює|сповільняє,сповільнює| швидкість абсорбції, але|та| не впливає на її повноту. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 1-2 години після|потім| перорального прийому. Рівноважна концентрація встановлюється через 7 днів регулярного прийому. Період напіввиведення становить у середньому 14-18 годин, зв’язок з|із| білками плазми крові – 79 %. Зв’язується також з|із| еластином гладеньких м’язів судинної стінки. Має високий об’єм|обсяг| розподілу, проходить крізь гістогематичні| бар’єри (в т.ч. плацентарний), проникає в грудне молоко.

Метаболізується в печінці. Нирками|бруньками| виводиться 60 – 80% у вигляді метаболітів| (у незміненому вигляді|виді| виводиться близько 5%), через кишечник – 20%. У|в,біля| хворих з|із| нирковою недостатністю фармакокінетика практично не змінюється. Не кумулює|.

Показання для застосування.Артеріальна гіпертензія.

Спосіб застосування та дози.ЕНЗИКС®: 1 таблетку|таблетку| енaлaприлу малеату (10 мг) і 1 таблетку|таблетку| індапаміду (2,5 мг) приймають внутрішньо, вранці,|уранці| одночасно. Залежно від динаміки показників артеріального тиску|тиснення| доза еналаприлу| малеату може бути збільшена до двократного прийому на добу.

Максимальна добова доза еналаприлу| малеату складає 40 мг (4 таблетки по 10 мг), індапаміду – 2,5 мг (1 таблетка).

При хронічній нирковій недостатності кумуляція еналаприлу| настає|настає| при зниженні фільтрації менше 10 мл|/хв. При кліренсі креатиніну 30-80 мл|/хв доза еналаприлу| малеату повинна становити 5-10 мг/добу (1/2 1таблетка по 10 мг).

Побічна дія.

Еналаприл|

З боку центральної нервової системи:головний біль, запаморочення, слабкість, безсоння, тривога, сплутаність|спутана| свідомості, стомлюваність, сонливість (2-3%), дуже рідко при застосуванні|вживанні| високих доз нервозність, депресія, парестезії, порушення вестибулярного апарату, порушення слуху|чутки| і зору, шум у вухах.

З боку дихальної системи:непродуктивний сухий кашель, інтерстиціальний пневмоніт, бронхоспазм, задишка, ринорея, фарингіт.

З боку травного тракту:сухість у роті|у роті|, анорексія, диспептичні| розлади (нудота, діарея або запор, блювання, болі у ділянці живота), кишкова непрохідність, порушення функції печінки і жовчовиділення|, гепатит, жовтуха, панкреатит |жовтуха|.

З боку серцево-судинної системи:надмірне зниження АТ, ортостатичний колапс, рідко – загруднинний біль, стенокардія, інфаркт міокарда (звичайно пов’язані з вираженим|виказаним,висловленим| зниженням АТ), аритмії (передсерцева бради-| або тахікардія, мерехтіння передсердь), серцебиття, болі у ділянці серця, непритомність.

З боку лабораторних показників:гіперкреатинемія|, підвищення вмісту|вмісту,утримання| сечовини, підвищення активності “печінкових” ферментів, гіпербілірубінемія, гіперкаліємія|. Відмічається в окремих випадках зниження гематокриту| і концентрації гемоглобіну, підвищення ШОЕ, тромбоцитопенія, нейтропенія, агранулоцитоз (у|в,біля| хворих з|із| аутоімунними захворюваннями), еозинофілія.

Алергічні реакції: шкірний|шкіряний| висип, ангіоневротичний набряк обличчя|обличчя,лиця|, кінцівок|скінченностей|, губ, язика|язика|, голосової щілини і/або гортані, дисфонія, поліморфна еритема, ексфоліативний| дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, пемфігус|, свербіж|сверблячка,зуд|, кропив’янка|кропивниця|, фотосенсибілізація, серозит, васкуліт, міозит, артралгія, артрит, стоматит, глосит.

З боку сечовидільної| системи: порушення функції нирок|бруньок|, протеїнурія.

Інші:алопеція, зниження лібідо|прагнення|, припливи|припливи|.

Індапамід

З боку шлунково-кишкового тракту: можливі нудота/анорексія, сухість у роті|у роті|, гастралгія, блювання, діарея, запор, відчуття|почуття| дискомфорту в ділянці живота.

З боку центральної нервової системи:астенія, нервозність, головний біль, запаморочення, сонливість, вертиго, безсоння, депресія; інколи – підвищена стомлюваність, загальна|спільна| слабкість, нездужання, спазм м’язів, напруженість, дратівливість, тривога.

З боку органів чуття:кон’юнктивіт, порушення зору.

З боку дихальної системи:кашель, фарингіт, синусит, інколи – риніт.

З боку серцево-судинної системи: ортостатична гіпотензія, зміни на електрокардіограмі, характерні|вдача| для гіпокаліємії, аритмії, відчуття серцебиття.

З боку сечовидільної| системи:збільшення частоти розвитку інфекцій, ніктурія, поліурія|поліурія|.

Алергічні реакції:шкірний|шкіряний| висип, кропив’янка|кропивниця|, свербіж|сверблячка,зуд|, геморагічний васкуліт.

Лабораторні показники: гіпокаліємія, гіпонатріємія|, гіпохлоремічний| алкалоз, підвищення азоту сечовини в плазмі крові, гіперкреатинемія|, глюкозурія, гіперкальціємія|.

Інші: грипоподібний| синдром, біль у грудній клітці, біль у спині|спіні|, інфекції, зниження потенції, зниження лібідо|прагнення|, ринорея, пітливість, зменшення маси тіла, парестезії, панкреатит, загострення системного червоного вовчака.

Протипоказання.

Еналаприл|

Підвищена чутливість до еналаприлу| і інших інгібіторів АПФ|; наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку ідіопатичного, спадкового, пов’язаного з лікуванням інгібіторами АПФ|; порушення функції нирок|бруньок| (кліренс креатиніну менше 30 мл|/хв); вагітність; період лактації; вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені|установлені|).

Індапамід

Підвищена чутливість до препарату, інших похідних сульфанаміду або інших компонентів препарату; анурія; гіпокаліємія, виражена|виказана,висловлена| печінкова (в т.ч. з|із| енцефалопатією) і/або ниркова недостатність; гостре порушення мозкового кровообігу; вагітність; період лактації; вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені|установлені|).

Передозування.

Еналаприл|

Симптоми:виражене|виказане,висловлене| зниження АТ.

Лікування:хворого переводять|перекладають,переказують| в горизонтальне положення|становище| з|із| низьким узголів’ям. У легких випадках показано промивання шлунка і прийом внутрішньо сольового розчину. У більш тяжких випадках рекомендовані заходи, спрямовані|спрямовані| на стабілізацію АТ: внутрішньовенне введення|вступ| фізіологічного розчину, плазмозамінників, а за необхідності – ангіотензинуII, гемодіаліз.

Індапамід

Симптоми: нудота, блювання, слабкість, порушення функції шлунково-кишкового тракту, водно-електролітні порушення, зниження АТ, запаморочення, сонливість, сплутаність|спутана| свідомості, пригнічення дихання. У|в,біля| хворих на цироз печінки можливий розвиток печінкової коми.

Лікування: промивання шлунка і/або застосування активованого вугілля, корекція водно-електролітного балансу, регідратаційна терапія. Специфічного антидоту немає.

Особливості застосування.

Еналаприл

З|із| обережністю слід призначати еналаприл| при двосторонньому|двобічному| стенозі ниркових артерій, стенозі артерії єдиної нирки|бруньки|, гіперкаліємії, стані після|потім| трансплантації нирки|бруньки|, аортальному стенозі, мітральному стенозі (з|із| порушеннями гемодинаміки), при ідіопатичному гіпертрофічному субаортальному стенозі, системних захворюваннях сполучної тканини, ішемічній хворобі серця, цереброваскулярних захворюваннях, при цукровому діабеті, печінковій недостатності, пацієнтам, що дотримуються дієти з|із| обмеженням солі або знаходяться на хронічному гемодіалізі|соль| з одночасним прийомом |із| імунодепресантів і салуретиків, людям похилого віку (старше 65 років).

Пацієнти повинні перебувати під медичним спостереженням протягом 2 годин після|потім| прийому початкової дози препарату і додатково 1 годину до стабілізації артеріального тиску|тиснення|.

З|із| обережністю призначають пацієнтам з|із| порушеннями функції нирок|бруньок|. Зниження виведення активних інгібіторів АПФ| призводить до збільшення їх концентрацій в плазмі крові; до підвищення ризику гіперкаліємії, протеїнурії, нейтропенії| і агранулоцитозу. Таким пацієнтам можуть бути необхідними нижчі дози або менш часте їх застосування і понижене збільшення доз.

У разі|в разі| попереднього лікування салуретиками, зокрема у|в,біля| хворих з|із| хронічною серцевою|сердечною| недостатністю, підвищується ризик розвитку ортостатичної гіпотензії, тому перед початком лікування необхідно компенсувати втрату рідини і солей|соль|.

Перед дослідженням функції паращитовидних| залоз еналаприл слід відмінити|скасувати|.

У разі|в разі| розвитку ангіоневротичного набряку обличчя і шиї препарат слід відмінити|скасувати| і призначити антигістамінні засоби. Тяжкі випадки ангіоневротичного набряку язика, голосової щілини і/або гортані потребують екстреного застосування епінефрину і підтримки прохідності верхніх дихальних шляхів (інтубація, трахеотомія).

При хірургічних втручаннях у період лікування еналаприлом| можливий розвиток артеріальної гіпотензії, яку слід коригувати введенням|вступом| достатньої кількості рідини.

Не рекомендується призначати препарат хворим, які знаходяться на гемодіалізі із застосуванням поліакрилонітрильних мембран, перед застосуванням препаратів декстрану або проведенням специфічної десенсибілізації до отрути бджіл і ос, оскільки застосування еналаприлу| може призвести до анафілактоїдних| реакцій.

Пацієнтам, які приймають еналаприл|, не слід вживати|використовувати| алкоголь через ризик розвитку артеріальної гіпотензії.

У процесі тривалої терапії показаний контроль картини периферичної крові (концентрації гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, підрахунок лейкоцитарної формули, визначення швидкості осідання еритроцитів).

Вплив на здатність|здібність| керувати автомобілем, іншою технікою.

Необхідна обережність при керуванні транспортними засобами або виконанні іншої роботи, що вимагає підвищеної уваги, оскільки|тому що| можливі запаморочення, особливо після|потім| прийому початкової дози препарату.

Індапамід

З|із| обережністю призначають при цукровому діабеті у стадії декомпенсації, гіперурикемії (особливо що супроводжуються|супроводяться| подагрою і уратним| нефролітіазом).

Хворим, які приймають серцеві|сердечні| глікозиди, проносні засоби на фоні гіперальдостеронізму, а також |в,біля| особам|облич,лиць| похилого віку показаний регулярний контроль вмісту|вмісту,утримання| іонів K+ і креатиніну.

На фоні|на фоні| прийому індапаміду| слід систематично контролювати концентрацію іонів K+, Na+, Mg2+ у плазмі крові (можуть розвинутись електролітні порушення), рH, концентрацію глюкози, сечової кислоти і залишкового азоту.

Найбільш ретельний контроль показаний щодо|в,біля| хворих на цироз печінки (особливо з|із| набряками або асцитом – ризик розвитку метаболічного алкалозу, що посилює прояви печінкової енцефалопатії), ішемічну хворобу серця, із серцевою|сердечною| недостатністю, а також осіб|облич,лиць| похилого віку. До групи підвищеного ризику також належать хворі із|із| збільшеним інтерваломна електрокардіограмі (уродженим|уродженим,вродженим| або набутим).

Перше вимірювання|вимір| концентрації К+ у крові слід провести протягом першого тижня лікування. Гіперкальціємія на фоні|на фоні| прийому індапаміду| може бути наслідком недіагностованого раніше гіперпаратиреозу.

У|в,біля| хворих на цукровий діабет потрібно контролювати рівень глюкози в крові, особливо за наявності гіпокаліємії.

Значна дегідратація може призвести до розвитку гострої ниркової недостатності (зниження клубочкової фільтрації). Хворим необхідно компенсувати втрату води і на початку лікування ретельно контролювати функцію нирок|бруньок|.

Індапамід може дати позитивний результат при проведенні допінг-контролю.
Хворим на|із| артеріальну гіпертензію із гіпонатріємією| (внаслідок прийому діуретиків) необхідно за 3 дні до початку прийому інгібіторів ангіотензин перетворюючого| ферменту (еналаприлу) припинити прийом діуретиків (індапаміду), прийом індапаміду відновлюють дещо пізніше або їм призначають початково низькі дози інгібіторів ангіотензинперетворюючого| ферменту.

Похідні сульфанамідів| можуть загострювати|загостряти| перебіг системного червоного вовчака (це необхідно мати на увазі|внаслідок,унаслідок| при призначенні індапаміду|).

Ефективність і безпека у|в,біля| дітей не встановлені|установлена|.

Одночасне застосування енaлaприлу і індапаміду зумовлює посилення їх антигіпертензивного ефекту.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Еналаприл|

Одночасне застосування еналаприлу| з|із| нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП|) може призвести до зниження гіпотензивного ефекту еналаприлу|. Застосування|вживання| разом з|із| калійзберігаючими| діуретиками (із спіронолактоном|, тріамтереном|, амілоридом|), а також з|із| калійвмісними препаратами підсилює|посилює| ризик гіперкаліємії, із|із| солями|соль| літію – до уповільнення виведення літію (показаний контроль концентрації літію в плазмі крові).

Еналаприл | послаблює дію лікарських засобів, що містять|утримують| теофілін.

Гіпотензивну дію еналаприлу| підсилюють|посилюють| діуретики, бета-адреноблокатори|, метилдопа|, нітрати, блокатори| “повільних” кальцієвих каналів, гідралазин|, празозин|.

Імунодепресанти, алопуринол, цитостатики підсилюють|посилюють| гематотоксичність|. Препарати, що спричинюють|спричиняють| пригнічення функції кісткового мозку, підвищують ризик розвитку нейтропенії і/або агранулоцитозу|виходу|.

Індапамід

Салуретики, серцеві|сердечні| глікозиди, глюко-| і мінералокортикоїди, тетракозактид|, амфотерицин| В (внутрішньовенно), проносні засоби|кошти| підвищують ризик розвитку гіпокаліємії.

При одночасному прийомі з|із| серцевими|сердечними| глікозидами підвищується ймовірність|ймовірність| розвитку дигіталісної| інтоксикації; з|із| препаратами кальцію – гіперкальціємії|; з|із| метформіном| – можливе посилення ацидозу.

Підвищує концентрацію іонів літію в плазмі крові (зниження виведення із|із| сечею), літій справляє|робить,виявляє,чинить| нефротоксичну дію.

Астемізол, еритроміцин внутрішньовенно, пентамідин|, сультоприд|, терфенадин|, вінкамін|, антиаритмічні препаратикласу (хінідин, дизопирамід|) іIIIкласу (аміодарон|, бретиліум|, соталол|) можуть призвести до розвитку аритмії за типом “пірует”.

Нестероїдні протизапальні препарати, глюкокортикостероїдні| засоби|кошти|, тетракозактид|, симпатоміметики знижують гіпотензивний ефект, баклофен| – підсилює|посилює|. Комбінація з|із| калійзберігаючими| діуретиками може бути корисною для|в,біля| деяких хворих, однак при цьому повністю не виключається можливість|спроможність| розвитку гіпо-| або гіперкаліємії, особливо у|в,біля| хворих на цукровий діабет і з нирковою недостатністю.

Інгібітори ангіотензинперетворюючого| ферменту збільшують ризик розвитку артеріальної гіпотензії і/або ниркової недостатності, особливо при наявному стенозі ниркової артерії.

Збільшує ризик розвитку порушень функції нирок|бруньок| при застосуванні йодовмісних контрастних засобів|коштів| у високих дозах (зневоднення організму). Перед застосуванням йодовмісних контрастних речовин хворим необхідно відновити втрату рідини. Іміпрамінові (трициклічні|) антидепресанти і антипсихотичні препарати підсилюють|посилюють| гіпотензивну дію і збільшують ризик розвитку ортостатичної гіпотензії.

Циклоспорин| підвищує ризик розвитку гіперкреатинемії, гіперкаліємії |.

Знижує ефект непрямих антикоагулянтів (похідних кумарину| або індандіону|) через підвищення концентрації факторів згортання внаслідок зменшення об’єму|обсягу| циркулюючої крові і підвищення їх продукції печінкою (може знадобитися корекція дози).

Посилює блокаду нервово-м’язової передачі, що розвивається під дією недеполяризуючих міорелаксантів.

Дає позитивну реакцію на допінг-контроль.

Умови та термін зберігання.Зберігати при температурі 1525°С у захищеному відвологи і недоступному для дітеймісці.

Термін придатності –3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Комбіупаковка:таблетки еналаприлу малеату по 10 мг № 15 (5*3) і таблетки, вкриті оболонкою, індапаміду по 2,5 мг № 15 (5*3):по 5 таблеток і 5 таблеток, вкритих оболонкою – у блістері;по 3 блістери у картонній упаковці.

Виробник. «Хемофарм» АД, Сербія.

Адреса. 26300, м. Вршац, Белградський шлях б/н,

тел./факс: 381/13/812345.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕНЗИКС ®

(ENZIX®)

Склад:

1 таблетка еналаприлу| малеату (таблетка більшого розміру) містить|утримує| еналаприлу| малеату| 10 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію карбонат важкий, желатин, кросповідон|, магнію стеарат|;

1 таблетка, вкрита оболонкою, індапаміду (таблетка меншого розміру) |містить: |утримує| індапаміду| 2,5 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, повідон| К 30, кросповідон|, магнію стеарат|, натрію лaурилсульфaт, тальк,метилгідроксипропілцелюлоза |, макрогол-6000, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма.Таблетки. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Еналаприл і діуретики. Код АТС С09В А02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Артеріальна гіпертензія.

Протипоказання.

Еналаприл.|

Підвищена чутливість до еналаприлу| та інших інгібіторів АПФ|; наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку ідіопатичного, спадкового, пов’язаного з лікуванням інгібіторами АПФ|; порушення функції нирок|бруньок| (кліренс креатиніну менше 30 мл|/хв); вагітність; період годування груддю; дитячий вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені|установлені|), порфірія.

Індапамід.

Підвищена чутливість до препарату, до інших похідних сульфаніламіду або до інших компонентів препарату; анурія; гіпокаліємія, виражена|виказана,висловлена| печінкова (в т.ч. з|із| енцефалопатією) і/або ниркова недостатність; гостре порушення мозкового кровообігу; одночасне застосування із препаратами, що подовжують інтервал QT; вагітність; період годування груддю; дитячий вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені|установлені|).

Спосіб застосування та дози.

Застосовують у випадку, коли монопрепарати неефективні.

Ензикс®: 1 таблетку|таблетку| енaлaприлу малеату (10 мг) і 1 таблетку|таблетку| індапаміду (2,5 мг) приймають внутрішньо, вранці,|уранці| одночасно. Залежно від динаміки показників артеріального тиску|тиснення| доза еналаприлу| малеату може бути збільшена до двократного прийому на добу.

Максимальна добова доза еналаприлу| малеату складає 40 мг (4 таблетки по 10 мг), індапаміду – 2,5 мг (1 таблетка).

При хронічній нирковій недостатності кумуляція еналаприлу| настає|настає| при зниженні фільтрації менше 10 мл|/хв. При кліренсі креатиніну 30-80 мл|/хв доза еналаприлу| малеату повинна становити 5-10 мг/добу (1/2 1таблетка по 10 мг).

Побічні реакції.

Небажані побічні дії препаратів наведені нижче і розташовані відповідно до класу та частоти проявів. Частоти проявів цих ефектів визначені таким чином: дуже часто (1/10), часто (> 1/100 і < 1/10), нечасто (> 1/1000 і < 1/100), рідко

(> 1/10000 і < 1/1000) та дуже рідко (< 1/10000), включаючи окремі повідомлення.

Еналаприл.

Порушення функцій системи кровотворення та лімфатичної системи:

нечасто: анемія (включаючи апластичну та гемолітичну);

рідко: нейтропенія, зниження концентрації гемоглобіну, зменшення показників гематокриту, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, депресія кісткового мозку, панцитопенія, лімфаденопатія, аутоімунні захворювання.

Порушення функції метаболізму:

нечасто: гіпоглікемія.

Розлади функцій нервової системи та психічні порушення:

часто: головний біль, депресія;

нечасто: сплутаність свідомості, сонливість, безсоння та інші порушення сну, нервозність, парестезія, запаморочення та втрата свідомості, судоми м’язів, почервоніння обличчя, шум у вухах (тиніт), відчуття дискомфорту та неспокою, висока температура (гарячка);

рідко: аномалії сну, розлади сну.

Розлади зору:

дуже часто: затуманення зору.

Серцево-судинні захворювання:

дуже часто: запаморочення;

часто: знижений артеріальний тиск (у т.ч. з ортостатичною гіпотензією), втрата свідомості, болі у грудях, порушення серцевого ритму, стенокардія, тахікардія; нечасто: ортостатична гіпотензія, прискорене серцебиття, інфаркт міокарда або гостре порушення мозкового кровообігу – інсульт, можливі вторинні прояви надмірної гіпотензії, тромбоемболія гілок легеневої артерії;

рідко: синдром Рейно.

Респіраторні захворювання, торакальні та медіастинальні розлади:

дуже часто: кашель;

часто: утруднене дихання (диспное);

нечасто: фарингіт і ангіна, охриплість голосу, бронхоспазм/астма; сухий кашель;

рідко: легеневі інфільтрати, риніт, алергійний альвеоліт/еозинофільна пневмонія.

Ендокринні порушення секреції антидіуретичного гормону.

Шлунково-кишкові захворювання:

дуже часто: нудота;

часто: діарея, болі в нижній частині живота, зміна смакових відчуттів;

нечасто: кишкова непрохідність (ілеус), панкреатит, блювання, диспепсія, копростаз, анорексія, гастрит, сухість у роті, виразка шлунка та дванадцятипалої кишки;

рідко: стоматит/афтозні виразки, запалення язика (глосит);

дуже рідко: ангіоневротичний набряк кишечнику.

Захворювання печінки та жовчовивідних шляхів:

рідко: порушення функції печінки, гепатит – печінково-клітинний (гепатоцелюлярний) або холестатичний, в т.ч. з некрозом печінки, застій жовчі, холестаз, у т.ч. з жовтяницею, печінкова недостатність .

Захворювання шкіри та підшкірних тканин:

часто: надходили повідомлення про висипання, підвищена чутливість шкіри/ангіоневротичний набряк, ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані;

нечасто: надмірне потовиділення (діафорез), свербіж шкіри (прурит), кропив’янка, алопеція;

рідко: поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, ексфоліативний дерматит, токсичний епідермальний некроліз, звичайна пухирчатка, еритродерма.

Комплекс симптомів, про які надходили повідомлення, може включати в себе деякі або всі наведені нижче ознаки: висока температура (гарячка), запалення серозних оболонок (серозит), васкуліт, міальгія та міозит, артралгія та артрит, позитивна реакція на антиядерні антитіла (ANA), підвищений показник швидкості осідання еритроцитів (ESR), еозинофілія, лейкоцитоз. Можуть траплятися також висипання, підвищена світлочутливість або інші дерматологічні прояви.

Захворювання нирок та сечовивідної системи:

дуже часто: нудота;

нечасто: порушення функції нирок, ниркова недостатність, протеїнурія;

рідко: олігурія.

Захворювання репродуктивної системи та грудних залоз:

нечасто: імпотенція;

рідко: гінекомастопатія.

Загальні захворювання та ситуативні умови призначення препаратів:

дуже часто: астенія;

часто: втомлюваність.

Лабораторні дослідження:

часто: гіперкаліємія, підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові;

нечасто: підвищення концентрації сечовини у крові, гіпонатріємія;

рідко: підвищення рівня ферментів печінки, підвищення концентрації білірубіну у сироватці крові.

Індапамід.

Зазвичай лікування препаратом переноситься добре. Більшість клінічних і лабораторних небажаних реакцій є дозозалежними та можуть бути значно зменшені при застосуванні мінімальної ефективної дози.

Інколи спостерігаються зміни водно-електролітного балансу:

– зниження рівня калію та виникнення гіпокаліємії (особливо у пацієнтів з груп ризику);

– гіпонатріємія, що може призвести до гіповоліємії та дегідратації організму з можливим розвитком ортостатичної гіпотензії. Супутня втрата іонів хлору може спричинити компенсаторний метаболічний алкалоз;

– збільшення рівня сечової кислоти та глюкози у плазмі крові.

Дуже рідко:

– гіперкальціємія.

Клінічні прояви.

З боку шлунково-кишкового тракту:нудота, блювання, запор, сухість у роті; дуже рідко – панкреатит. У пацієнтів з печінковою недостатністю – печінкова енцефалопатія.

З боку ЦНС: запаморочення, астенія, парестезія, головний біль, безсоння, втомлюваність, тривога, депресія.

Розлади зору:

порушення зору; кон’юнктивіт.

З боку серцево-судинної системи: дуже рідко – аритмія, артеріальна гіпотензія.

Респіраторні захворювання, торакальні та медіастинальні розлади:

кашель, фарингіт, синусит, ринорея, риніт.

Захворювання нирок та сечовивідної системи:

ниркова недостатність, зростання частоти розвитку інфекцій, ніктурія, поліурія, підвищення азоту сечовини, креатиніну.

Захворювання репродуктивної системи та грудних залоз:

зниження лібідо, зниження потенції.

З боку системи обміну речовин:глюкозурія, пітливість, зменшення маси тіла.

Алергічні реакції: більшість – у вигляді дерматологічних реакцій, особливо у пацієнтів, схильних до алергії: макулопапульозний висип, пурпура, загострення системного червоного вовчака, ангіоневротичний набряк та/або кропив’янка, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, фоточутливість, геморрагічний васкуліт.

Гематологічні порушення: дуже рідко – тромбоцитопенія, лейкопенія, агранулоцитоз, гемолітична анемія, апластична анемія.

Загальні захворювання та ситуативні умови призначення препаратів:

грипоподібний синдром, біль у грудній клітці, спині, інфекції, загострення СЧВ.

Передозування.

Еналаприл.

Для оцінки результатів передозування препарату для людини доступним були лише обмежені дані. Найпомітнішими ознаками передозування еналаприлу були сильно виражена артеріальна гіпотензія, яка починалась у деяких випадках через 6 годин після прийому таблеток і супроводжувалась блокадою ренін-ангіотензивної системи та ступором. Симптоми, пов’язані з передозуванням інгібіторів АПФ, можуть включати в себе циркуляторний шок, порушення електролітного балансу, виникнення ниркової недостатності, гіпервентиляцію, тахікардію, прискорене серцебиття, брадикардію, запаморочення, відчуття неспокою і страху та кашель. Надходили повідомлення про те, що після прийому 300 і 440 мг еналаприлу концентрації еналаприлату у сироватці були у 100-200 разів вищими порівняно з тими, які у звичайному випадку спостерігаються після прийому терапевтичних доз.

При лікуванні передозування рекомендованим методом є внутрішньовенне вливання 0,9 % розчину натрію хлориду. При артеріальній гіпотензії пацієнта слід перевести в горизонтальне положення з низьким узголів’ям. Якщо це видається можливим, то можна також застосоувати лікування розчином ангіотензину ІІ та/або внутрішньовенним вливанням катехоламінів. Якщо споживання надмірної дози трапилось недавно, то слід вжити заходів, спрямованих на запобігання усунення еналаприл-малеату (наприклад, блювання, промивання шлунка, призначення сорбентів та сульфату натрію). Еналаприлат можна видалити з системи кровообігу за допомогою гемодіалізу. Терапія з застосуванням стимуляторів серцевої діяльності показана у випадку виникнення брадикардії, стійкої до лікування іншими терапевтичними засобами. Основні показники стану організму, електролітний баланс сироватки та концентрації креатиніну мусять підлягати безперервному моніторингу.

Симптоми передозування можуть бути і такими, які пов’язані з сечогінними ефектами: порушення електролітного балансу, артеріальна гіпотензія та м’язова слабкість.

Лікування слід обирати залежно від симптомів, воно має бути спрямоване на виправлення аномалій електролітного стану, слід застосовувати також промивання шлунка та викликання блювання.

Індапамід.

Перш за все ознаки гострої інтоксикації мають форму водних та електролітних розладів (гіпонатріємія, гіпокаліємія). Клінічно до них належать нудота, блювання, артеріальна гіпотензія, запаморочення, сонливість, поліурія або олігурія до анурії (внаслідок гіповоліємії).

Лікування. Неохідно вивести препарат з організму: промити шлунково-кишковий тракт, призначити активоване вугілля та відновити водно-електролітний баланс в умовах стаціонару. Симптоматична терапія.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Еналаприл та індапамід протипоказані у період вагітності або годування груддю.

Діти.

Ефективність та безпека застосування препарату дітям вивчені недостатньо, тому препарат не слід призначати цій віковій категорії пацієнтів.

Особливості застосування.

Еналаприл.

З|із| обережністю слід призначати еналаприл| при двобічному|двобічному| стенозі ниркових артерій, стенозі артерії єдиної нирки|бруньки|, гіперкаліємії, стані після|потім| трансплантації нирки|бруньки|, аортальному стенозі, мітральному стенозі (з|із| порушеннями гемодинаміки), при ідіопатичному гіпертрофічному субаортальному стенозі, системних захворюваннях сполучної тканини, ішемічній хворобі серця, цереброваскулярних захворюваннях, при цукровому діабеті, печінковій недостатності, пацієнтам, які дотримуються дієти з|із| обмеженням солі або знаходяться на хронічному гемодіалізі|соль| з одночасним прийомом |із| імунодепресантів і салуретиків, людям літнього віку (старше 65 років).

Пацієнтам слід перебувати під медичним наглядом протягом 2 годин після|потім| прийому початкової дози препарату і додатково 1 годину до стабілізації артеріального тиску|тиснення|.

З|із| обережністю призначають пацієнтам з|із| порушеннями функції нирок|бруньок|. Зниження виведення активних інгібіторів АПФ| призводить до збільшення їх концентрацій у плазмі крові; до підвищення ризику гіперкаліємії, протеїнурії, нейтропенії| і агранулоцитозу. Таким пацієнтам можуть бути необхідними нижчі дози або менш часте їх застосування і зменшене збільшення доз.

У разі|в разі| попереднього лікування салуретиками, зокрема у|в,біля| хворих із|із| хронічною серцевою|сердечною| недостатністю, підвищується ризик розвитку ортостатичної гіпотензії, тому перед початком лікування необхідно компенсувати втрату рідини і солей|соль|.

Перед дослідженням функції паращитовидних| залоз еналаприл слід відмінити|скасувати|.

У разі|в разі| розвитку ангіоневротичного набряку обличчя і шиї препарат слід відмінити|скасувати| і призначити антигістамінні засоби. Тяжкі випадки ангіоневротичного набряку язика, голосової щілини і/або гортані потребують екстреного застосування епінефрину і підтримки прохідності верхніх дихальних шляхів (інтубація, трахеотомія).

При хірургічних втручаннях у період лікування еналаприлом| можливий розвиток артеріальної гіпотензії, яку слід коригувати введенням|вступом| достатньої кількості рідини.

Не рекомендується призначати препарат хворим, які знаходяться на гемодіалізі із застосуванням поліакрилонітрильних мембран, перед застосуванням препаратів декстрану або проведенням специфічної десенсибілізації до отрути бджіл і ос, оскільки застосування еналаприлу| може призвести до анафілактоїдних| реакцій.

Пацієнтам, які приймають еналаприл|, не слід вживати|використовувати| алкоголь через ризик розвитку артеріальної гіпотензії.

У процесі тривалої терапії показаний контроль картини периферичної крові (концентрації гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, підрахунок лейкоцитарної формули, визначення швидкості осідання еритроцитів).

Кашель.

Повідомлялося про виникнення кашлю при лікуванні інгібіторами АПФ. Зазвичай кашель носить непродуктивний стійкий характер і припиняється після відміни препарату. Кашель унаслідок лікування інгібітором АПФ необхідно враховувати при диференційній діагностиці кашлю.

З обережністю необхідно застосовувати еналаприл при наявності первинного гіперальдостеронізму.

Проведення хірургічних операцій/анестезія.

Під час великих хірургічних операцій або при анестезії із застосуванням препаратів, які спричиняють артеріальну гіпотензію, еналаприл блокує утворення ангіотензину ІІ вторинно до компенсаторного звільнення реніну. Якщо при цьому розвивається артеріальна гіпотензія, яку можна пояснити цими механізмами взаємодії, вона коригується за допомогою збільшення об’єму рідини.

Калій сироватки.

Див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами».

Лактоза.

Оскільки препарат містить лактозу, він протипоказаний до застосування хворим з непереносимістю лактози.

Індапамід

З|із| обережністю призначають при цукровому діабеті у стадії декомпенсації, гіперурикемії (особливо які супроводжуються|супроводяться| подагрою і уратним| нефролітіазом).

Хворим, які приймають серцеві|сердечні| глікозиди, проносні засоби на фоні гіперальдостеронізму, а також |в,біля| особам|облич,лиць| літнього віку показаний регулярний контроль вмісту|вмісту,утримання| іонів K+ і креатиніну.

На фоні|на фоні| прийому індапаміду| слід систематично контролювати концентрацію іонів K+, Na+, Mg2+ у плазмі крові (можуть розвинутись електролітні порушення), рH, концентрацію глюкози, сечової кислоти і залишкового азоту.

Найретельніший контроль показаний щодо|в,біля| хворих на цироз печінки (особливо з|із| набряками або асцитом – ризик розвитку метаболічного алкалозу, що посилює прояви печінкової енцефалопатії), ішемічну хворобу серця, із серцевою|сердечною| недостатністю, а також осіб|облич,лиць| літнього віку. До групи підвищеного ризику також належать хворі зі|із| збільшеним інтерваломна електрокардіограмі (уродженим|уродженим,вродженим| або набутим), яким треба призначати препарат з обережністю.

Перше вимірювання|вимір| концентрації К+ у крові слід провести протягом першого тижня лікування. Гіперкальціємія на фоні|на фоні| прийому індапаміду| може бути наслідком недіагностованого раніше гіперпаратиреозу.

У|в,біля| хворих на цукровий діабет потрібно контролювати рівень глюкози в крові, особливо при наявності гіпокаліємії.

Значна дегідратація може призвести до розвитку гострої ниркової недостатності (зниження клубочкової фільтрації). Хворим необхідно компенсувати втрату води і на початку лікування ретельно контролювати функцію нирок|бруньок|.

Індапамід може дати позитивний результат при проведенні допінг-контролю.
Хворим на|із| артеріальну гіпертензію з гіпонатріємією| (внаслідок прийому діуретиків) необхідно за 3 дні до початку прийому інгібіторів ангіотензинперетворювального| ферменту (еналаприлу) припинити прийом діуретиків (індапаміду), прийом індапаміду відновлюють дещо пізніше або призначають початково низькі дози інгібіторів ангіотензинперетворювального| ферменту.

Похідні сульфанамідів| можуть загострювати|загостряти| перебіг системного червоного вовчака (це необхідно мати на увазі|внаслідок,унаслідок| при призначенні індапаміду|).

Одночасне застосування енaлaприлу і індапаміду зумовлює посилення їх антигіпертензивного ефекту.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Якщо виникає потреба у керуванні автомобілем або у роботі з різноманітними машинами, то слід брати до уваги виникнення можливого запаморочення або настання втомлюваності, які можуть траплятися внаслідок дії еналаприлу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Еналаприл.

Діуретичні лікарські препарати, що утримують калій, або препарати-постачальники калію. Інгібітори АПФ зменшують втрату калію, індуковану діуретичними лікарськими препаратами. Сечогінні препарати, які зберігають калій (наприклад, спіронолактон, еплеренон, тріамтерен або амілорид), речовини, що постачають калій або замінники солі з вмістом калію можуть призвести до значного підвищення концентрації калію в сироватці. Якщо одночасне застосування показане з причини виявленої гіпокаліємії, то їх слід використовувати з дотриманням особливих заходів обережності та за умови частого і постійного моніторингу концентрації калію в сироватці.

Діуретичні препарати (тіазид або петлеві діуретики).

Попереднє лікування високими дозами діуретичних препаратів може призвести у результаті до втрати об’єму рідини і ризику виникнення артеріальної гіпотензії, якщо починати терапію з застосуванням еналаприлу. Гіпотензивні ефекти можуть бути ослаблені за допомогою припинення прийому діуретиків, збільшення об’єму рідини або прийомом соляного розчину або завдяки початковій терапії низькою дозою еналаприлу.

Інші антигіпертензивні лікарські препарати.

Одночасне застосування цих речовин може посилювати гіпотензивну дію еналаприлу. Одночасне застосування разом з нітрогліцерином або іншими нітратами або іншими засобами для розширення судин може ще більше знижувати артеріальний тиск.

Літій.

Надходили повідомлення про оборотні підвищення концентрації літію у сироватці та токсичність під час одночасного застосування літію разом з інгібіторами АПФ. Одночасне застосування тіазидних сечогінних препаратів може ще більше підвищувати концентрації літію та посилювати ризик виникнення літієвої токсичності разом з інгібіторами АПФ. Застосування еналаприлу разом з літієм не рекомендується, але якщо така комбінація виявляється необхідною, то тоді слід здійснювати ретельний моніторинг концентрацій літію у сироватці.

Трициклічні антидепресанти/нейролептичні препарати/анестетики/наркотики.

Одночасне застосування різноманітних знеболювальних медичних препаратів, трициклічних антидепресантів та нейролептичних лікарських засобів разом з інгібіторами АПФ може в результаті призвести до наступного зниження артеріального тиску.

Нестероїдні протизапальні препарати.

Призначення нестероїдних протизапальних препаратів може послаблювати антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Нестероїдні протизапальні препарати та інгібітори АПФ справляють адитивний вплив на збільшення концентрації калію в сироватці, що може в результаті призводити до зниження функції нирок. Ці ефекти у звичайному випадку є оборотними. Дуже зрідка може також траплятись гостре порушення функції нирок зокрема, у тих пацієнтів, які перебувають у групі ризику з точки зору порушень функції нирок, таких як люди старшого віку або особи зі зневодненим організмом.

Золото.

Зрідка надходили повідомлення про виникнення нітритоїдних реакцій (симптоми включають у себе почервоніння обличчя, нудоту, блювання та гіпотензію) у пацієнтів, для яких застосовувалась терапія за допомогою придатного для ін’єкцій золота (ауротіомалат натрію) разом з одночасним прийомом інгібіторів АПФ, що включають у себе еналаприл.

Симпатоміметичні засоби (препарати, що збуджують або пригнічують симпатичну нервову систему).

Симпатоміметичні або адреноміметичні препарати можуть послаблювати антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні засоби.

Результати епідеміологічних досліджень наводять на думку, що одночасне призначення інгібіторів АПФ та антидіабетичних лікарських препаратів (інсуліни, пероральні гіпоглікемічні засоби) може спричиняти наростаючий ефект пониження концентрації глюкози в крові з ризиком розвитку гіпоглікемії. Цей феномен, очевидно, може проявлятися більшою мірою протягом перших тижнів комбінованого лікування, а також пацієнтів з порушеннями функції нирок.

Метаболізм та розлади засвоєння поживних речовин:

незвичайний ефект, який трапляється рідко: гіпоглікемія.

Етанол.

Етанол посилює гіпотензивну дію інгібіторів АПФ.

Індапамід.

Небажані комбінації.

Літій.

При одночасному застосуванні тіазидних і тіазоподібних діуретіків з препаратами літію можливе підвищення рівня літію у плазмі крові (внаслідок зменшення виведення літію) та поява симптомів передозування. При необхідності призначення такої комбінації треба контролювати рівень літію у плазмі.

Небажані комбінації з препаратами (які не належать до антиаритмічних препаратів), що можуть спричинитиtorsade de points: астемізол, еритроміцин, галофантрин, пентамідин, сультопридом, терфенадин, вінкамін. Гіпокаліємія, брадикардія та подовжений інтервал PQ сприяють виникненнюtorsade de points.

Комбінації, які потребують обережності.

Системні нестероїдні протизапальні препарати, великі дози саліцилатів можуть спричиняти зменшення гіпотензивної дії індапаміду. У зневоднених пацієнтів може виникнути гостра ниркова недостатність. Необхідно контролювати функцію нирок і компенсувати водний баланс.

Препарати, які можуть спричиняти гіпокаліємію:амфотерицин, глюко- та мінералокортикоїди, проносні препарати, що стимулюють перистальтику. Необхідно контролювати калій плазми.

Глюкокортикостероїди системної дії (тетракозактид):зменшення гіпотензивної дії індапамід за рахунок затримки води та іонів натрію під впливом ГКС.

Серцеві глікозиди: існує ризик посилення дії серцевих глікозидів. Необхідно проводити моніторинг калію плазми та ЕКГ-контроль.

Калійзберігаючі діуретики (амілорид, спіронолактон, тріамтерен): можливість розвитку гіпокаліємії або у хворих на цукровий діабет, або з нирковою недостатністю гіперкаліємії.

Інгібітори АПФ: можливе виникнення раптової артеріальної гіпотензії або ниркової недостатності (внаслідок гіпонатріємії у пацієнтів із зневодненням). Рекомендовано за 3 доби до початку лікування інгібіторами АПФ припинити прийом діуретиків. Потім при необхідності відновити приймання діуретиків.

Антиаритмічні препарати (хінідин, гідрохінідин, аміодарон, дизопірамід, бретиліум, соталол):підвищення ризику розвиткуtorsade de points. Необхідно проводити моніторинг калію, інтервалу QТ.

Метформін: можливе виникнення молочнокислого ацидозу внаслідок розвитку ниркової недостатності.

Йодоконтрастні засоби: збільшується ризик розвитку ниркової недостатності. Необхідно відновити водний баланс до призначення йодоконтрастних засобів.

Трициклічні антидепресанти (іміпрамін): спостерігається посилення гіпотензивної дії індапамід та посилюється ризик розвитку ортостатичної гіпотензії.

Солі кальцію: можливе виникнення гіперкальціємії.

Циклоспорин: можливе збільшення креатиніну плазми.

Естрогени: через затримку рідини в організмі при одночасному застосуванні можливе зменшення антигіпертензивної дії препарату.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.Ензикс® містить|утримує| два окремі лікарські засоби в одній упаковці: інгібітор ангіотензинперетворювального| ферменту (AПФ) еналаприл| і діуретичний засіб|кошт| індапамід|.

Еналаприл.

Еналаприл-малеат являє собою еналаприлову сіль малеїнової кислоти, похідну сполуку двох амінокислот –L-аланіну іL-проліну. Ангіотензин-І-перетворювальний фермент (АПФ) являє собою пептидил-пептидазу, яка виступає каталізатором перетворення ангіотензину-І в речовину, що підвищує артеріальний тиск – ангіотензин-ІІ. Після всмоктування еналаприл зазнає гідролізу з утворенням еналаприлату, який служить інгібітором АПФ. Уповільнення АПФ призводить у результаті до зменшення концентрації ангіотензину-ІІ у плазмі, що веде, у свою чергу, до зниження активності реніну у плазмі (за рахунок усунення негативного зворотного зв’язку з виділенням реніну) та до зменшення секреції альдостерону.

АПФ є ідентичним кіназі-ІІ. Таким чином, еналаприл також може блокувати пониження концентрації брадикініну, сильного пептидного вазодепресора. Незважаючи на це, роль, яку ця обставина може відігравати в терапевтичній дії еналаприлу, залишається відкритою для вивчення.

Оскільки механізмом, за яким еналаприл знижує артеріальний тиск крові, вважається первинна супресія системи ренін-ангіотензин-альдостерон, то еналаприл виявляється антигіпертензивним препаратом навіть у випадку лікування хворих на артеріальну гіпертензію при низькому рівні реніну.

Призначення еналаприлу пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить у результаті до зниження обох показників – артеріального тиску і в лежачому, і в стоячому положенні, причому без значного підвищення частоти серцевих скорочень.

Симптоматична поступальна або ортостатична гіпотензія трапляється нечасто. У деяких пацієнтів розвиток оптимального зниження артеріального тиску може потребувати кількох тижнів терапії. Різке і раптове припинення застосування еналаприлу не було пов’язане зі швидким підвищенням тиску крові.

Ефективний інгібіторний вплив на активність АПФ у звичайному випадку настає через 2-4 години після перорального призначення індивідуальної дози еналаприлу. Прояв антигіпертензивної активності зазвичай можна помітити через 1 годину, а максимальне зниження артеріального тиску крові досягається через 4-6 годин після прийому препарату. Тривалість цього ефекту залежить від дози. Незважаючи на це, якщо виходити з умов рекомендованого дозування препарату, то його антигіпертензина та гемодинамічна дія триває, як було виявлено, в середньому щонайменше 24 години.

В експериментальних дослідженнях гемодинамічних ефектів за участю пацієнтів зі значним підвищенням артеріального тиску, зниження тиску крові супроводжувалось зниженням опору в периферійних артеріях, зрост серцевого кровотоку при незначних змінах або навіть при відсутності будь-яких змін частоти серцевих скорочень. Після прийому еналаприлу спостерігалося посилення потоку крові через нирки; швидкість гломерулярної фільтрації залишалась при цьому незмінною. Тут не виявлялося жодних ознак утримування натрію або води. Незважаючи на це, у пацієнтів, які до початку лікування характеризувались низькими швидкостями гломерулярної фільтрації, ці показники швидкості зазвичай зростали.

У процесі короткотермінових клінічних досліджень пацієнтів з діабетом і без нього, а також із захворюваннями нирок після прийому еналаприлу можна було спостерігати зменшення кількості протеїнів у сечі та виділення імуноглобулінуIgG з сечею.

Якщо еналаприл приймати одночасно з сечогінними препаратами типу тіазидів, то його вплив на зниження тиску крові виявляється щонайменше адитивним. Еналаприл може знижувати або навіть відвертати розвиток гіпокаліємії, зумовленої застосуванням тіазидів.

Є лише обмежений досвід застосування цього препарату у випадках педіатричних пацієнтів з артеріальною гіпертензією, тобто у віці понад 6 років.

Індапамід.

Індапамід являє собою нетіазидний сульфамід з індольним кільцем, який належить до сімейства діуретичних препаратів. При добовій дозі 2,5 мг індапамід проявляє тривалу антигіпертензивну активність у людини. Експериментальні дослідження залежно від дози продемонстрували, що при дозі 2,5 мг на добу антигіпертинзивний ефект виявляється максимальним, а сечогінна дія залишається у доклінічних межах.

При цій антигіпертензивній дозі 2,5 мг на день індапамід послаблює підвищену реакцію судин на норадреналін у пацієнтів з підвищеним артеріальним тиском і зменшує загальний периферійний опір та артеріолярний опір.

Причетність екстраренального, тобто позаниркового механізму дії до антигіпертензивного ефекту продемонстрована підтриманням його антигіпертензивної ефективності у гіпертензивних пацієнтів з функціональною відсутністю нирок.

Судинний механізм дії індапаміду включає в себе наступне:

• зниження скорочувальної здатності гладких м’язів судин унаслідок модифікації іонного обміну через мембрани, в основному кальцію;

• розширення судин унаслідок стимуляції синтезу простагландинуPGE2 та вазодилятора і антиагреганта тромбоцитів простациклінуPGI2;

• посилення дії вазодилятора брадикініну.

Було також продемонстровано, що в результаті короткотермінової, середньотермінової та довготермінової дії у випадку гіпертензивних пацієнтів індапамід:

• зменшує гіпертрофію лівого шлуночка серця;

• очевидно, не змінює метаболізм ліпідів: тригліцеридів, LDL-холестерину та HDL-холестерину;

• очевидно не призводить до зміни метаболізму глюкози, навіть у пацієнтів-діабетиків з гіпертензією. Нормалізація артеріального тиску та помітне зниження мікроальбумінурії (мікро-кількості білка у сечі) спостерігалися після подовженого застосування індапаміду в осіб з артеріальною гіпертензією і діабетом.

Нарешті, одночасне призначення індапаміду разом з іншими антигіпертензивними лікарськими препаратами (бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, інгібітори ангіотензин-І-перетворювального ферменту) веде у результаті до поліпшеного контролю гіпертензії з підвищеним відсотковим відношенням респондерів порівняно з тим, що спостерігається у випадку терапії лише одним препаратом.

Фармакокінетика.

Еналаприл.

Абсорбція

Після перорального прийому еналаприл швидко всмоктується, пікові величини концентрації еналаприлу у сироватці з’являються протягом однієї години. Спираючись на результати виявлення препарату в сечі, можна сказати, що ступінь всмоктування еналаприлу після перорального прийому таблетки еналаприлу становить приблизно 60 %. Пероральний прийом препарату еналаприл не зазнає впливу від присутності їжі у шлунково-кишковому тракті. Після всмоктування пероральна доза еналаприлу швидко і екстенсивно гідролізує з утворенням еналаприлату, сильного інгібітору ангіотензин-І-перетворювального ферменту. Пікові концентрації еналаприлату у сироватці крові досягаються приблизно через 4 години після прийому пероральної дози – таблетки еналаприлу. Ефективна тривалість періоду напіввиведення препарату з урахуванням акумуляції еналаприлату після прийому багатократних доз таблеток еналаприлу становить 11 годин. У осіб з нормальною функцією нирок рівноважні концентрації еналаприлату у сироватці були досягнуті через 4 дні лікування.

Розподіл.

У всьому діапазоні концентрацій, які характеризуються як терапевтично важливі, зв’язування еналаприлату протеїнами плазми людини не має перевищувати показник 60 %.

Біологічна трансформація.

За винятком конверсії з утворенням еналаприлату, не спостерігалося жодних помітних ознак метаболізму еналаприлу.

Виведення з організму.

Виведення еналаприлату з організму відбувається спочатку ренальним шляхом. Головними складовими частинами у сечі виявлялись еналаприлат, який становив приблизно 40 % дози, та не- перетворений еналаприл (приблизно 20 %).

Ниркова недостатність.

Виділення еналаприлу та еналаприлату є підвищеним у пацієнтів з нирковою недостатністю. У випадку пацієнтів зі слабким або середнім ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну 40-60 мл/хв) рівноважна концентрація еналаприлату (за площею під кривою) була приблизно у

2 рази вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок після прийому 5 мг препарату 1 раз на день. У випадку серйозних порушень функції нирок (кліренс креатиніну не перевищує

30 мл/хв) площа під кривою збільшувалась приблизно у 8 разів. Ефективна тривалість періоду напіввиведення еналаприлату після прийому багаторазових доз таблеток подовжувалась на цьому рівні ниркової недостатності, а час досягнення рівноважних концентрацій затягувався. Еналаприлат може видалятись з організму за допомогою загального гемодіалізу системи кровообігу. Кліренс діалізу становить 62 мл/хв.

Діти та дорослі

Фармакокінетичні дослідження впливу багаторазової дози препарату були проведені з участю

40 педіатричних пацієнтів чоловічої та жіночої статі з гіпертензією у віці від 2 місяців до ? 16 років. Дослідження стосувалися визначення відповідних характеристик після щоденного перорального прийому еналаприл-малеату у дозах від 0,07 до 0,14 мг/кг маси тіла. В цьому випадку не спостерігалося жодних значних відмінностей між фармакокінетичними показниками у дітей та відповідними існуючими на цю дату характеристиками для дорослих. Одержані дані свідчать про те, що збільшення площі під кривою (AUC) (приведеною до нормального показника величини дози на 1 кг маси тіла на добу) наростає з віком; незважаючи на це, зростання площіAUC не спостерігалось у тих випадках, коли дані приводились до одиниці площі тіла. У випадку рівноважних концентрацій середній показник ефективного періоду напіввиведення для акумуляції еналаприлату становив 14 годин.

Індапамід.

Абсорбція.

Індапамід швидко і повністю всмоктується в шлунково-кишковому тракті. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 1-2 години після застосування. Стадія стабільної концентрації настає через 7 діб регулярного прийому.

Розподіл.

Зв’язування з протеїном плазми – понад 79 %.

Біологічний період напіввиведення становить від 14 до 24 годин (у середньому 18 годин).

Виведення.

Препарат метаболізується в печінці та виводиться у вигляді неактивних метаболітів, переважно нирками (70 % дози) і з калом (22 %).

Пацієнти з підвищеним ризиком.

Фармакокінетичні параметри не змінюються у пацієнтів з нирковою недостатністю. При наявності печінкової недостатності застосування тіазидних і тіазидоподібних діуретиків може спричинити печінкову енцефалопатію.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: еналаприл малеат: круглі двоопуклі таблетки білого кольору|цвіту| з|із| рискою з одного боку|.

Індапамід:круглі двоопуклі таблетки|цвіту|, вкриті оболонкою, білого кольору.

Термін придатності.3 роки.

Умови зберігання.Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці (для захисту від світла та вологи).

Зберігати у недоступному для дітей місці!

Упаковка.Комбіупаковка: 5 таблеток еналаприлу малеату по 10 мг і 5 таблеток, вкритих оболонкою, індапаміду по 2,5 мг у блістері;по 3 блістери у картонній пачці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник. «Хемофарм» АД, Сербія.

Місцезнаходження.

Сербія, 26300, м. Вршац, Белградський шлях б/н.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФЛУТАН

(FLUTAN)

Склад:

діюча речовина:1 таблетка містить флутаміду 250 мг;

допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, повідон, лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний.

Лікарська форма.Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Антиандрогенні засоби. Код L02B B01.

Клінічні характеристики.

Показання. Флутан показаний для лікування:

• метастазуючого раку простати як засіб монотерапії (з або без орхіектомії) або в комбінації з агоністами лютеїнізуючого гормону рилізинг-гормону ЛГРГ (LHRH) у хворих, яким раніше не призначали взагалі ніякого лікування, або ж у резистентних до гормональної терапії хворих.

• локально обмеженого раку простати В2 – С2 (Т2b T4) (у складі комплексної терапії) для зменшення розміру пухлини, посилення контролю над пухлиною та збільшення періоду між загостреннями хвороби.

Протипоказання.Підвищена чутливість до флутаміду або добудь-якого зкомпонентів препарату.

Спосіб застосування та дози.Флутан як монотерапію, так і в комбінації з ЛГРГ призначають по 250 мг (1 таблетка) 3 рази на добу кожні 8 годин.

У випадку комбінованої терапії з агоністами ЛГРГ обидва препарати можуть призначатися одночасно або прийом Флутану розпочинають за 24 години до першого прийому агоніста ЛГРГ.

У випадку застосування променевої терапії Флутан призначають за 8 тижнів до її початку та продовжують прийом протягом усього курсу променевої терапії.

Печінкова недостатність. У пацієнтів із печінковою недостатністю довготривале застосування Флутану можливе, коли очікувана користь перевищує можливий ризик.

Пацієнти літнього віку. Немає спеціальних рекомендацій щодо застосування Флутану.

Ниркова недостатність. Флутамід має високу здатність до зв’язування з білками та не виводиться за допомогою діалізу.

Побічні реакції.При монотерапії. Найчастішими побічними реакціями при лікуванні препаратом Флутан є гінекомастіята/або болісність у грудних залозах, що інколи супроводжується галактореєю. Зазначені реакції зникають після припинення лікування або зменшення дози.

Порушення з боку серцево-судинної системи виникають значно рідше порівняно з діетилстильбестролом.

При комбінованій терапії. Найбільш частими побічними ефектами при комбінованій терапії із застосуванням Флутану та ЛГРГ агоністу можуть бути припливи, зниження лібідо, імпотенція, діарея, нудота та блювання. Зазначені побічні ефекти, за винятком діареї, мають місце при монотерапії ЛГРГ агоністами з порівняно такою ж частотою.

Частота проявів гінекомастії при комбінованій терапії флутамідомта ЛГРГ агоністом значно нижче порівняно з монотерапією флутамідом та істотно відрізняється при прийомі плацебо.

Таблиця 1.Побічні ефекти, наведені нижче, класифіковані за органами і системами та за частотою виникнення. Критерії оцінки частоти розвитку побічної реакції лікарського засобу: дуже часті (? 1/10), часті (? 1/100, < 1/10), нечасті (? 1/1000, < 1/100), поодинокі

(? 1/10000, < 1/1000), рідкісні (< 1/10000).

Органи і системи

Флутан

Флутан і агоніст ЛГРГ

Інфекції та інвазії

Поодинокі

Оперізувальний герпес

Новоутворення доброякісні та злоякісні (у тому числі кісти та поліпи)

Рідкісні

Новоутворення у грудній залозі у чоловіків

Кров і лімфатична система

Поодинокі

Набряк, екхімоз, лімфоедема

Анемія, лейкопенія, набряк, тромбоцитопенія

Рідкісні

Гемолітична анемія, макроцитарнаанемія, метгемоглобінемія, сульфгемоглобінемія

Імунна система

Поодинокі

Вовчакоподібнийсиндром

Метаболізм і розлади травлення

Часті

Підвищений апетит

Поодинокі

Анорексія

Анорексія

Рідкісні

Гіперглікемія, загострення перебігу цукрового діабету

Психіатричні розлади

Часті

Безсоння

Поодинокі

Неспокій, депресія

Неспокій, депресія

Нервова система

Поодинокі

Запаморочення

Сонливість,сплутаність свідомості, нервозність

Орган зору

Поодинокі

Нечіткість зору

Серцево-судинна система

Поодинокі

Артеріальна гіпертензія

Дихальна система

Поодинокі

Диспное

Рідкісні

Кашель

Інтерстиціальні захворювання легень

Шлунково-кишковий тракт

Дуже часті

Діарея, нудота, блювання

Часті

Діарея, нудота, блювання

Поодинокі

Диспептичні розлади, виразкоподібний біль, печія, запори

Абдомінальний біль

Гепатобіліарна система

Поодинокі

Гепатити

Жовтяниця

Рідкісні

Холестатична жовтяниця, печінкова енцефалопатія, печінковий некроз, випадки серйозного пошкодження печінки з летальним наслідком

Шкіра та підшкірні тканини

Поодинокі

Свербіж

Висипання

Рідкісні

Реакції фоточутливості

Реакції фоточутливості, еритема, виразки, бульозне висипання, епідермальний некроліз

Опорно-рухова система

Поодинокі

Артралгія, міалгія

Сечовидільна система

Поодинокі

Дизурія, зміни частоти сечопускання

Рідкісні

Зміна кольору сечі від жовто-янтарного до жовто-зеленого

Репродуктивна ситема

Дуже часті

Гінекомастія та/або болісність у грудних залозах, галакторея

Зниження лібідо, імпотенція, припливи

Поодинокі

Зниження лібідо, зменшення кількості сперми

Гінекомастія

Загальні розлади

Часті

Підвищена втомлюваність

Поодинокі

Головний біль, слабкість, нездужання, спрага, біль у грудях

Зміни лабораторних показників

Часті

Минущі порушення функції печінки

Порушення функції печінки

Рідкісні

Підвищення рівня азоту сечовини крові, підвищення рівня креатиніну плазми крові

Передозування. У дослідженнях на тваринах ознаки передозування флутаміду включали гіпоактивність, пілоерекцію, уповільнене дихання, атаксію та/або лакримацію, анорексію, транквілізацію, блювання та метгемоглобінемію.

Одноразова доза Флутану, яка б викликала симптоми передозування або становила загрозу для життя, не встановлена.

Оскільки флутамід зв’язується з білком, то діаліз як засіб допомоги при передозуванні не ефективний.

Як і при лікуванні передозування будь-якого лікарського засобу, слід враховувати можливість одночасного прийому кількох препаратів. Може знадобитися промивання шлунка.

Показані стандартні підтримуючі заходи при постійному нагляді за хворим та за життєво важливими функціями.

Застосування у період вагітності або годування груддю.Флутан показаний для застосування лише чоловікам.

Діти.Не рекомендується застосовувати препарат дітям.

Особливості застосування.Флутан показаний для застосування лише чоловікам.Порушення функції печінки. Лікування препаратом Флутан не слід розпочинати хворим із рівнями трансамінази у сироватці крові, що у 2-3 рази перевищують верхню межу норми. Слід проводити періодичний контроль показників функції печінки протягом лікування у хворих. Відповідне лабораторне тестування має проводитися щомісяця протягом перших 4 місяців лікування і надалі періодично та при перших симптомах/ознаках дисфункції печінки (наприклад, свербіж, потемніння сечі, нудота, блювання, стала анорексія, жовтяниця, болісність у правому підребер’ї або незрозумілі “грипоподібні” симптоми). При лабораторному підтвердженні порушення функції печінки або жовтяниці, за відсутності підтверджених біопсією метастазів у печінці, терапію Флутаном слід припинити, якщо у хворого продовжує розвиватися жовтяниця або якщо рівні трансамінази у сироватці крові перевищили у 2-3 рази верхню межу норми, навіть за відсутності клінічних симптомів.При комбінованій терапії Флутаном та ЛГРГ агоністом можливі побічні ефекти кожного з продуктів повинні прийматися до уваги. Хворий не повинен переривати терапію або підвищувати лікувальну дозу без попередньої консультації з лікарем.

Хворі мають бути проінформовані про можливість порушення функцій печінки під час лікування флутамідом та про необхідність негайно звернутися до лікаря при появі перших симптомів порушення функції печінки, таких як шкірний свербіж, потемніння сечі, нудота, блювання, стала анорексія, пожовтіння склер та шкіри, болісність у правому підребер’ї та грипоподібні симптоми.

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.Зазвичай Флутан не впливає на швидкість реакції пацієнта при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. У поодиноких випадках можуть виникнути запаморочення, слабкість та погіршення зору.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Може спостерігатися підвищення протромбіновогочасу у хворих при тривалому одночасному застосуванні пероральних антикоагулянтівта флутаміду. Рекомендований ретельний контроль протромбінового часу, оскільки може виникнути потреба у коригуванні дози антикоагулянту.

Слід уникати одночасного прийому потенційно гепатотоксичних засобів та надмірного зловживанням алкоголем.

У пацієнтів, які отримували одночасно теофілін та флутамід, спостерігалося підвищення сироваткового рівня теофіліну. Теофілін метаболізується, в основному, системою цитохромуCYP1А2 – провідним ферментом біотрансформації флутаміду в його активний метаболіт 2-гідроксифлутамід.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Флутамід є ацетанілідом, нестероїдним пероральним антиандрогеном. Флутан чинить потужнуантиандрогенну дію шляхом інгібування захоплення андрогену та/або інгібування зв’язування андрогену в ядрах клітин тканин-мішеней. При застосуванні флутаміду укомбінації з хірургічною або медичною кастрацією досягається зниження як тестикулярної, так і наднирковозалозної андрогенної активності.

Фармакокінетика. Флутаміддобре абсорбується після прийому внутрішньо. Максимальна концентрація у плазмі крові основного метаболіту, який є біологічно активним ?-гідроксильованимпохідним (гідроксифлутамід), досягається через 2 години. З білками зв’язується 94-96 % флутаміду та 92-94 % гідроксифлутаміду. З організму препарат видаляється переважно із сечею. Приблизно 2 % видаляється з калом протягом 2 днів. Період напіввиведення активного метаболіту з плазми крові становить близько

6 годин (у хворих літнього віку – 8 годин після одноразового прийому та 9,6 години при стабільній концентрації). При прийомі внутрішньо флутаміду по 250 мг 3 рази на добу стабільний рівень концентрації препарату та його активного метаболіту у плазмі крові досягається після четвертої дози флутаміду.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-жовтого кольору, круглі, двоопуклі таблетки з рискою, діаметром майже 12 мм.

Термін придатності.5 років.

Умови зберігання.

Зберігатипри температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По10 таблеток у блістері; по 2 або 10 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

«Медокемі ЛТД».

Місцезнаходження.

Вул. Константинуполес, 1-10, м. Лімассол, а/с 51409, Кіпр.

ЗАТВЕРДЖЕНО <!–[if gte mso 9]> smnlka Normal Grey Wolf 2 2 2011-05-10T17:08:00Z 2011-05-10T17:08:00Z 8 7578 43199 pharma-center 359 101 50676 12.00 <![endif]–> <!–[if gte mso 9]> false false false false RU X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4 <![endif]–><!–[if gte mso 9]> <![endif]–><!–[if !mso]> st1\:*{behavior:url(#ieooui) } <![endif]–> <!– /* Font Definitions */ @font-face {font-family:”Cambria Math”; panose-1:2 4 5 3 5 4 6 3 2 4; mso-font-charset:204; mso-generic-font-family:roman; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:-1610611985 1107304683 0 0 159 0;} @font-face {font-family:Tahoma; panose-1:2 11 6 4 3 5 4 4 2 4; mso-font-charset:204; mso-generic-font-family:swiss; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:1627400839 -2147483648 8 0 66047 0;} @font-face {font-family:Constantia; panose-1:2 3 6 2 5 3 6 3 3 3; mso-font-charset:204; mso-generic-font-family:roman; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:-1610611985 1073750091 0 0 159 0;} /* Style Definitions */ p.MsoNormal, li.MsoNormal, div.MsoNormal {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-parent:””; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:12.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”;} h1 {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-next:\041E\0431\044B\0447\043D\044B\0439; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; page-break-after:avoid; mso-outline-level:1; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”; mso-font-kerning:0pt; mso-fareast-language:EN-US; font-weight:normal; font-style:italic; mso-bidi-font-style:normal;} h4 {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-next:\041E\0431\044B\0447\043D\044B\0439; margin-top:0cm; margin-right:-24.15pt; margin-bottom:0cm; margin-left:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; page-break-after:avoid; mso-outline-level:4; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”; mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:EN-US; font-weight:normal; mso-bidi-font-weight:bold;} h5 {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-next:\041E\0431\044B\0447\043D\044B\0439; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-line-height-alt:1.0pt; mso-pagination:widow-orphan; page-break-after:avoid; mso-outline-level:5; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”; color:red; mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:EN-US; font-weight:normal; font-style:italic; mso-bidi-font-style:normal;} p.MsoFooter, li.MsoFooter, div.MsoFooter {mso-style-unhide:no; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; tab-stops:center 207.65pt right 415.3pt; font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-ansi-language:EN-US; mso-fareast-language:EN-US;} p.MsoTitle, li.MsoTitle, div.MsoTitle {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; margin-top:12.0pt; margin-right:0cm; margin-bottom:3.0pt; margin-left:0cm; text-align:center; mso-pagination:widow-orphan; font-size:16.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”; mso-font-kerning:14.0pt; mso-fareast-language:EN-US; font-weight:bold; mso-bidi-font-weight:normal;} p.MsoBodyText, li.MsoBodyText, div.MsoBodyText {mso-style-unhide:no; mso-style-link:”\041E\0441\043D\043E\0432\043D\043E\0439 \0442\0435\043A\0441\0442 \0417\043D\0430\043A”; margin-top:0cm; margin-right:0cm; margin-bottom:6.0pt; margin-left:0cm; mso-pagination:widow-orphan; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”; mso-fareast-language:EN-US;} p.MsoSubtitle, li.MsoSubtitle, div.MsoSubtitle {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; margin-top:0cm; margin-right:0cm; margin-bottom:3.0pt; margin-left:0cm; text-align:center; mso-pagination:widow-orphan; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”; mso-fareast-language:EN-US;} p.MsoBodyText2, li.MsoBodyText2, div.MsoBodyText2 {mso-style-unhide:no; mso-style-link:”\041E\0441\043D\043E\0432\043D\043E\0439 \0442\0435\043A\0441\0442 2 \0417\043D\0430\043A”; margin-top:6.0pt; margin-right:0cm; margin-bottom:0cm; margin-left:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-line-height-alt:1.0pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:EN-US; font-style:italic; mso-bidi-font-style:normal;} p.MsoBodyText3, li.MsoBodyText3, div.MsoBodyText3 {mso-style-unhide:no; margin-top:0cm; margin-right:-52.5pt; margin-bottom:0cm; margin-left:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-fareast-language:EN-US; text-decoration:underline; text-underline:single;} p.MsoAcetate, li.MsoAcetate, div.MsoAcetate {mso-style-unhide:no; mso-style-link:”\0422\0435\043A\0441\0442 \0432\044B\043D\043E\0441\043A\0438 \0417\043D\0430\043A”; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:8.0pt; font-family:”Tahoma”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-ansi-language:EN-US; mso-fareast-language:EN-US;} span.a {mso-style-name:”\041E\0441\043D\043E\0432\043D\043E\0439 \0442\0435\043A\0441\0442 \0417\043D\0430\043A”; mso-style-unhide:no; mso-style-locked:yes; mso-style-link:”\041E\0441\043D\043E\0432\043D\043E\0439 \0442\0435\043A\0441\0442″; mso-ansi-font-size:12.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-ascii-font-family:Arial; mso-hansi-font-family:Arial; mso-ansi-language:RU; mso-fareast-language:EN-US; mso-bidi-language:AR-SA;} span.2 {mso-style-name:”\041E\0441\043D\043E\0432\043D\043E\0439 \0442\0435\043A\0441\0442 2 \0417\043D\0430\043A”; mso-style-unhide:no; mso-style-locked:yes; mso-style-link:”\041E\0441\043D\043E\0432\043D\043E\0439 \0442\0435\043A\0441\0442 2″; mso-ansi-font-size:12.0pt; mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:EN-US; mso-bidi-language:AR-SA; font-style:italic; mso-bidi-font-style:normal;} span.FontStyle14 {mso-style-name:”Font Style14″; mso-style-unhide:no; mso-ansi-font-size:17.0pt; mso-bidi-font-size:17.0pt; font-family:”Constantia”,”serif”; mso-ascii-font-family:Constantia; mso-hansi-font-family:Constantia; mso-bidi-font-family:Constantia; letter-spacing:-1.0pt; font-weight:bold; font-style:italic;} span.FontStyle13 {mso-style-name:”Font Style13″; mso-style-unhide:no; mso-ansi-font-size:18.0pt; mso-bidi-font-size:18.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-ascii-font-family:”Times New Roman”; mso-hansi-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”;} span.FontStyle15 {mso-style-name:”Font Style15″; mso-style-unhide:no; mso-ansi-font-size:19.0pt; mso-bidi-font-size:19.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-ascii-font-family:”Times New Roman”; mso-hansi-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”; font-weight:bold;} span.a0 {mso-style-name:”\0422\0435\043A\0441\0442 \0432\044B\043D\043E\0441\043A\0438 \0417\043D\0430\043A”; mso-style-unhide:no; mso-style-locked:yes; mso-style-link:”\0422\0435\043A\0441\0442 \0432\044B\043D\043E\0441\043A\0438″; mso-ansi-font-size:8.0pt; mso-bidi-font-size:8.0pt; font-family:”Tahoma”,”sans-serif”; mso-ascii-font-family:Tahoma; mso-hansi-font-family:Tahoma; mso-bidi-font-family:Tahoma; mso-ansi-language:EN-US; mso-fareast-language:EN-US; mso-bidi-language:AR-SA;} /* Page Definitions */ @page {mso-footnote-separator:url(“UA41440103_B7FD.files/header.htm”) fs; mso-footnote-continuation-separator:url(“UA41440103_B7FD.files/header.htm”) fcs; mso-endnote-separator:url(“UA41440103_B7FD.files/header.htm”) es; mso-endnote-continuation-separator:url(“UA41440103_B7FD.files/header.htm”) ecs;} @page Section1 {size:21.0cm 842.0pt; margin:49.65pt 42.5pt 2.0cm 70.9pt; mso-header-margin:35.4pt; mso-footer-margin:35.4pt; mso-even-footer:url(“UA41440103_B7FD.files/header.htm”) ef1; mso-footer:url(“UA41440103_B7FD.files/header.htm”) f1; mso-paper-source:0;} div.Section1 {page:Section1;} /* List Definitions */ @list l0 {mso-list-id:-2; mso-list-type:simple; mso-list-template-ids:-1;} @list l0:level1 {mso-level-start-at:0; mso-level-text:*; mso-level-tab-stop:none; mso-level-number-position:left; margin-left:0cm; text-indent:0cm;} @list l1 {mso-list-id:1220170141; mso-list-type:simple; mso-list-template-ids:1907499136;} @list l1:level1 {mso-level-start-at:10; mso-level-text:”%1\. “; mso-level-tab-stop:none; mso-level-number-position:left; mso-level-legacy:yes; mso-level-legacy-indent:14.15pt; mso-level-legacy-space:0cm; margin-left:14.15pt; text-indent:-14.15pt; mso-ansi-font-size:12.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-ansi-font-weight:normal; mso-ansi-font-style:normal; text-decoration:underline; text-underline:single;} @list l0:level1 lfo1 {mso-level-start-at:1; mso-level-number-format:bullet; mso-level-numbering:continue; mso-level-text:\F0AF; mso-level-tab-stop:none; mso-level-number-position:left; mso-level-legacy:yes; mso-level-legacy-indent:14.15pt; mso-level-legacy-space:0cm; margin-left:14.15pt; text-indent:-14.15pt; mso-ansi-font-size:10.0pt; font-family:Symbol; mso-ansi-font-weight:normal; mso-ansi-font-style:normal; text-decoration:none; text-underline:none;} @list l0:level1 lfo3 {mso-level-start-at:1; mso-level-number-format:bullet; mso-level-numbering:continue; mso-level-text:\F0B7; mso-level-tab-stop:none; mso-level-number-position:left; mso-level-legacy:yes; mso-level-legacy-indent:14.2pt; mso-level-legacy-space:0cm; margin-left:14.2pt; text-indent:-14.2pt; font-family:Symbol;} @list l0:level1 lfo5 {mso-level-number-format:bullet; mso-level-numbering:continue; mso-level-text:\F0B7; mso-level-tab-stop:none; mso-level-number-position:left; mso-level-legacy:yes; mso-level-legacy-indent:14.2pt; mso-level-legacy-space:0cm; margin-left:14.2pt; text-indent:-14.2pt; font-family:Symbol;} @list l0:level1 lfo6 {mso-level-start-at:65535; mso-level-number-format:bullet; mso-level-numbering:continue; mso-level-text:\2022; mso-level-tab-stop:none; mso-level-number-position:left; mso-level-legacy:yes; mso-level-legacy-indent:13.45pt; mso-level-legacy-space:0cm; margin-left:0cm; text-indent:0cm; font-family:”Times New Roman”,”serif”;} ol {margin-bottom:0cm;} ul {margin-bottom:0cm;} –> <!–[if gte mso 10]> /* Style Definitions */ table.MsoNormalTable {mso-style-name:”\041E\0431\044B\0447\043D\0430\044F \0442\0430\0431\043B\0438\0446\0430″; mso-tstyle-rowband-size:0; mso-tstyle-colband-size:0; mso-style-noshow:yes; mso-style-unhide:no; mso-style-parent:””; mso-padding-alt:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; mso-para-margin:0cm; mso-para-margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”;} <![endif]–><!–[if gte mso 9]> <![endif]–><!–[if gte mso 9]> <![endif]–>

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТОПАМАКС®

ТOPAMAX®

Склад:1 капсула міститьтопірамату 25 мг або 50 мг;

допоміжні речовини: сахароза, повідон, целюлози ацетат.

Лікарська форма.Капсули.

Фармакотерапевтична група.Протиепілептичні засоби. Код АТС N03AX11.

Клінічні характеристики.

Показання.

Як монотерапія для лікування дорослих, дітей віком від 6 років з парціальними нападами з наявністю або відсутністю вторинно генералізованих нападів та первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів.

Як додаткова терапія для лікування дорослих, дітей, старше 2 років з парціальними нападами з наявністю або відсутністю вторинно генералізованих нападів або первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів та лікування нападів, асоційованих із синдромомLennoxGastaut.

Для профілактики нападів мігрені у дорослих після всебічної оцінки можливостей альтернативного лікування. Топірамат не рекомендовано для лікування гострих станів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

Профілактика мігрені у вагітних та у жінок дітородного віку, якщо тільки вони не застосовують ефективні методи контрацепції.

Спосіб застосування та дози.

Для оптимального контролю як у дорослих, так і у дітей рекомендується почати лікування з незначної дози з подальшим поступовим добором ефективної дози. Дозу та рівень її підвищення потрібно підбирати відповідно до клінічної відповіді.

Рекомендовано не порушувати цілісність таблеток Топамакс®.

Моніторинг концентрацій топірамату в плазмі крові не є необхідним для оптимізації лікування Топамаксом®. У рідкісних випадках для досягнення оптимальної клінічної відповіді супровідна терапія фенітоїном з топіраматом може потребувати коригування дози фенітоїну. Додавання або відміна фенітоїну або карбамазепіну під час супровідної терапії Топамаксом може потребувати коригування дози препарату.

Препарат можна приймати незалежно від вживання їжі.

Відміна протиепілептичних препаратів, включно з топіраматом, має здійснюватись поступово з метою мінімізації можливості виникнення нападів та підвищеної частоти нападів незалежно від того, мали чи ні пацієнти випадки нападів чи епілепсії в історії хвороби. У клінічних дослідженнях добові дози зменшували з щотижневим інтервалом на 50-100 мг у дорослих, хворих на епілепсію, та на 25-50 мг у дорослих, які приймали топірамат у дозуванні до 100 мг на добу з метою профілактики мігрені. У клінічних дослідженнях на педіатричних пацієнтах відміну топірамату проводили поступово за 2-8 тижнів.

Монотерапія епілепсії.

Застосування монотерапії топіраматом слід базувати на спостереженнях за проявами судомних нападів при відміні супутньої терапії протиепілептичними засобами.

Якщо міркування безпеки не вимагають термінової відміни супутніх протиепілептичних лікарських засобів, рекомендується послідовне зменшення їх прийому приблизно на одну третину від попередньої дози протягом 2 тижнів.

Після припинення прийому лікарських засобів, які мають властивості індукторів ферментів, що відповідають за метаболізм лікарських засобів, рівні топірамату збільшуються. Стан здоров’я хворого може вимагати зменшення доз топірамату.

Дорослі.

Добір дози слід починати з прийому 25 мг на ніч протягом тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 25-50 мг з тижневим або двотижневим інтервалом та приймати її у два прийоми. Якщо пацієнт не встигає пристосуватись до збільшення дози, можна застосувати менш значне збільшення дози або більш тривалі інтервали між збільшенням. При доборі дози слід керуватись терапевтичною ефективністю.

Рекомендований рівень початкової цільової дози Топамаксу® при монотерапії у дорослих – від 100 до 200 мг на добу, розділених на два прийоми, а максимальна рекомендована доза дорівнює 500 мг на добу, розділених на два прийоми. Деякі пацієнти з рефрактерними формами епілепсії добре переносять монотерапію Топамаксом® у дозі 1000 мг на добу. Зазначені рекомендації щодо дозування можуть бути придатними для всіх дорослих пацієнтів, включаючи людей літнього віку за відсутності у них захворювань нирок.

Діти.

Лікування дітей старше 6 років слід починати з прийому 0,5-1 мг/кг на ніч протягом першого тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 0,5-1 мг/кг на добу з тижневим або двотижневим інтервалом; денну дозу можна розділяти на два прийоми. Якщо дитина не може пристосуватись до режиму підбору дози, можна застосувати менш значне збільшення дози або більш тривалі інтервали між збільшенням. При доборі дози слід керуватись терапевтичною ефективністю.

Рекомендований рівень початкової цільової дози Топамаксу® при монотерапії у дітей старше 6 років становить 100 мг на добу, залежно від клінічної відповіді (це близько 2,0 мг/кг маси тіла на добу для дітей 6-16 років).

Додаткова терапія (парціальні напади з наявністю або відсутністю вторинної генералізації, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади чи напади, асоційовані з синдромомLennoxGastaut).

Дорослі.

Лікування починається з добору дози шляхом прийому 25-50 мг на ніч протягом тижня. Були повідомлення про нижчі початкові дози, однак вони не вивчались систематично. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 25-50 мг і розділяти її на два прийоми. При доборі дози необхідно керуватись терапевтичним ефектом. У деяких хворих ефект може бути досягнутий при прийомі препарату 1 раз на добу.

У клінічних дослідженнях з додаткової терапії мінімальна ефективна доза становила 200 мг. Звичайна підтримуюча доза становить від 200 до 400 мг на добу та приймається у два прийоми. Деякі пацієнти добре переносять дозу, що перевищує 1600 мг на день.

Зазначені рекомендації щодо дозування можуть бути придатними для всіх дорослих хворих, включаючи людей літнього віку за умови відсутності у них захворювань нирок.

Діти старше 2 років.

Рекомендована загальна денна доза Топамаксу® (топірамату) для додаткової терапії становить, у середньому, 5-9 мг/кг маси тіла на день, розподілена на два прийоми. Лікування починається з добору дози шляхом прийому 25 мг (або менше, беручи за основу дозування 1-3 мг/кг маси тіла на день) на ніч протягом тижня. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 1-3 мг/кг маси тіла на день та приймати її у два прийоми до досягнення терапевтичного ефекту. При доборі дози слід керуватись терапевтичним ефектом.

У клінічних дослідженнях добре зарекомендувала себе доза по 30 мг/кг маси тіла на день.

Мігрень.

Дорослі.

Рекомендована добова доза топірамату для профілактики нападів мігрені становить 100 мг, розподілена на два прийоми. Добір дози слід починати з прийому 25 мг ввечері протягом тижня. У подальшому дозу збільшують на 25 мг на добу з інтервалом тиждень після кожного підвищення дози. Якщо пацієнт погано переносить зазначений режим добору дози, можна застосувати менш значне збільшення дози або більш тривалі інтервали між збільшенням.

У деяких пацієнтів позитивний результат досягається при добовій дозі топірамату 50 мг. У клінічних дослідженнях пацієнти отримували добові дози топірамату до 200 мг на добу. Таке дозування може бути ефективним у деяких пацієнтів, однак рекомендовано призначати його з обережністю з метою попередження підвищеної частоти виникнення побічних реакцій.

Діти.

Топамакс® (топірамат) не рекомендовано для лікування чи профілактики мігрені у дітей через недостатність даних з безпеки та ефективності.

Загальні рекомендації з дозування Топамаксу® для особливих груп пацієнтів.

Порушення функції нирок.

З огляду на те, що плазматичний та нирковий кліренс топірамату знижені у пацієнтів з порушеною функцією нирок (CLCR ? 60 мл/хв), таким хворим топірамат має призначатися з обережністю. Особам з відомою порушеною функцією нирок може знадобитися більше часу для досягнення стійкого стану після прийому кожної дози.

Топірамат видаляється з плазми крові під час гемодіалізу, тому пацієнтам з останньою стадією ниркової недостатності рекомендовано призначати додаткову дозу Топамаксу®, яка дорівнює приблизно половині денної дози в ті дні, коли пацієнт перебуває на гемодіалізі. Додаткову дозу потрібно розділити на два прийоми та застосовувати на початку та після завершення процедури гемодіалізу. Додаткова доза може бути змінена залежно від характеристик обладнання для гемодіалізу, яке використовується.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів, які мають порушення функції печінки від помірного до тяжкого ступеня, топірамат має призначатися з обережністю, зважаючи на знижений кліренс топірамату.

Пацієнти літнього віку.

Для лікування літніх пацієнтів коригування дози не потрібне, якщо вони не мають порушення функції нирок.

Побічні реакції.

Безпечність топірамату оцінювалась на основі бази даних клінічних досліджень, яка включала 4111 пацієнтів (3182 – на топіраматі і 929 – на плацебо), які брали участь у 20 подвійних сліпих дослідженнях? та 2847 пацієнтів, які брали участьe 34 відкритих дослідженнях відповідно. У даних дослідженнях проводилось оцінювання топірамату як додаткової терапії для лікування первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів, вперше діагностованих часткових нападів, нападів, пов’язаних із синдромомLennoxGastaut, монотерапії для вперше чи нещодавно діагностованої епілепсії чи профілактики мігрені. Більшість побічних реакцій були від помірного до середнього ступеня тяжкості.За частотою небажані реакції, які спостерігались, класифіковані наступним чином: дуже часто (? 1/10), часто (? 1/100 до < 1/10) та нечасто (? 1/1000 до < 1/100).

Найбільш частими небажаним реакціями (з частотою появи >5 та більше, ніж у групі, в якій застосовували плацебо, у щонайменше 1 показанні у подвійних сліпих контрольованих дослідженнях із застосуванням топірамату) були: анорексія, знижений апетит, брадифренія, депресія, порушення мови, безсоння, порушення координації рухів, порушення концентрації уваги, запаморочення, дизартрія, дисгезія, гіпоестезія, летаргія, труднощі із запам’ятовуванням, ністагм, парестезія, сонливість, тремор, диплопія, помутніння зору, діарея, нудота, втомлюваність, дратівливість та зменшення маси тіла.

Дослідження:

дуже часто – зниження маси тіла;

часто – збільшення маси тіла;

нечасто – наявність кристалів у сечі, тест на координацію ходьби із відхиленням від норми, знижена кількість лейкоцитів;

рідко – зниження рівня бікарбонату в крові.

З боку серцево-судинної системи:

нечасто – брадикардія, синусова брадикардія, пальпітації, артеріальна гіпотензія, припливна ортостатична гіпотензія, припливи;

рідко – феномен Рейнода.

З боку крові та лімфатичної системи:

часто – анемія;

нечасто – лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, еозинофілія;

рідко – нейтропенія*.

З боку центральної нервової системи:

дуже часто – парестезія, сонливість, запаморочення;

часто – порушення концентрації уваги, труднощі із запам’ятовуванням, амнезія, когнітивні розлади, порушення мислення, розлади психомоторних функцій, конвульсії, порушення координації, тремор, летаргія, гіпоестезія, ністагм, дисгезія, порушення рівноваги, дизартрія, інтенційний тремор, седація;

нечасто – пригнічення свідомості,grandmal конвульсії, порушення поля зору, комплексні часткові напади, порушення мови, психомоторна гіперактивність, втрата свідомості, розлади сенсорної системи, слинотеча, гіперсомнія, афазія, повторюваність мови, гіпокінезія, дискінезія, постуральне запаморочення, поганий сон, відчуття печіння, втрата сенсорності, паросмія, мозочковий синдром, дизестезія, гіпогезія, ступор, незграбність, аура, агезія, дизграфія, дисфазія, периферальна нейропатія, стан перед втратою свідомості, дистонія, відчуття «мурашок по тілу»;

рідко – апраксія, порушення циркадного ритму, гіперестезія, гіпосмія, аносмія, есенціальний тремор, акінезія, відсутність відповіді на подразники.

З боку органа зору:

часто – помутніння зору, диплопія, розлади зору;

нечасто – зниження гостроти зору, скотома, міопія*, незвичні відчуття в очах*, сухість очей, фотофобія, блефароспазм, посилення сльозовиділення, фотопсія, мідріаз, пресбіопія;

рідко – одностороння сліпота, короткочасна сліпота, глаукома, порушення акомодації, змінене візуальне сприйняття глибини, мерехтлива скотома, набряк повік*, нічна сліпота, амбліопія;

не відомо – закритокутова глаукома*, макулопатія*, розлади руху очей*.

Порушення слуху та вестибулярного апарату:

часто – вертиго, тинітус, біль у вухах;

нечасто – глухота, однобічна глухота, нейросенсорна глухота, відчуття дискомфорту у вухах, порушення слуху.

Респіраторні, тораїдальні та медіастинальні порушення:

часто – диспное, епістаксис, закладеність носа, ринорея;

нечасто – диспное при фізичному напруженні, параназальна синусова гіперсекреція, дисфонія.

З боку шлунково-кишкового тракту та гепатобіліарної системи:

дуже часто – нудота, діарея;

часто – блювання, запор, верхній абдомінальний біль, диспептичні явища, черевний біль, сухість у роті, відчуття дискомфорту у шлунку, парестезія слизової оболонки рота, гастрит, абдомінальний дискомфорт;

нечасто – панкреатит, метеоризм, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, нижній абдомінальний біль, гіпоестезія рота, гінгівальна кровотеча, здуття, відчуття дискомфорту в епігастрії, абдомінальна чутливість, гіперсекреція слини, біль у роті, запах з рота, глосалгія.

З боку сечовидільної системи:

часто – нефролітіаз, полакіурія, дизурія;

нечасто – камені в сечі, нетримання сечі, гематурія, нетримання, біль при сечовипусканні, норкова коліка, нирковий біль;

рідко – камені в сечовивідних шляхах, нирковоканальцевий ацидоз*.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

часто – алопеція, висипання, свербіж;

нечасто – ангідроз, гіпоестезія обличчя, кропив’янка, еритема, генералізований свербіж, макулярні висипання, знебарвлення шкіри, алергічний дерматит, набрякання обличчя;

рідко – Синдром Стівена-Джонсона*, мультиформна еритема*, незвичний запах шкіри, періорбітальний набряк*, локалізована кропив’янка;

не відомо – токсичний епідермальний некроліз*.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини:

часто – артралгія, м’язові спазми, міалгія, м’язові посмикування, м’язова слабкість, м’язово-скелетний біль у грудях;

нечасто – набрякання суглобів*, м’язово-скелетна нееластичність, біль у боці, м’язова втомленість;

рідко – відчуття дискомфорту в кінцівках*.

З боку метаболізму:

часто – анорексія, зниження апетиту;

нечасто – метаболічний ацидоз, гіпокаліємія, підвищений апетит, полідипсія;

рідко – гіперхлоремічний ацидоз.

Інфекції та інвазії:

дуже часто – назофарингіт*.

Загальні порушення:

часто – пірексія, астенія, дратівливість, розлади ходи, незвичні відчуття, нездужання;

нечасто – гіпертермія, відчуття спраги, грипоподібна хвороба*, повільність, відчуття периферичного холоду, відчуття сп’яніння, відчуття тривоги;

рідко – набряк обличчя, кальциноз.

Соціальна поведінка:

рідко – нездатність до навчання.

З боку імунної системи:

часто – гіперчутливість;

не відомо – алергічний набряк*, набряк кон’юнктиви*.

З боку репродуктивної системи:

нечасто – еректильна дисфункція, статева дисфункція.

Психічні порушення:

дуже часто – депресія;

часто – брадифренія, безсоння, порушення мови, тривожність, сплутаність свідомості, дезорієнтація, агресія, зміни настрою, схвильованість, коливання настрою, депресивний настрій, злість, незвична поведінка;

нечасто – суїцидальні думки, спроба самогубства, галюцинації, психотичні порушення, слухові галюцинації, апатія, недостатність спонтанного мовлення, порушення сну, вплив на лабільність, зниження лібідо, відчуття занепокоєння, плач, дисфемія, ейфорійний настрій, параноя, персеверація мислення, напади паніки, плаксивість, порушення здатності читати, первинне безсоння,flat affect, незвичне мислення, втрата лібідо, апатія, байдужість, безсоння середнього ступеня, порушення концентрації уваги, пробудження рано-вранці, панічні реакції, піднесений настрій;

рідко – манія, аноргазмія, розлади панічного типу, розлади статевого збудження, відчуття відчаю*, незвичний оргазм, гіпоманія, зниження відчуттів при оргазмі.

*побічні реакції, які відмічено в постмаркетинговому періоді (спонтанні повідомлення). Їх частоти було вирахувано, беручи за основу дані клінічних досліджень.

Діти.

Побічні реакції, які спостерігались у дітей частіше (з частотою у? 2 рази), ніж у дорослих у подвійних сліпих контрольованих дослідженнях: знижений апетит, підвищений апетит, гіперхлоремічний ацидоз, гіпокаліємія, розлади поведінки, агресія, апатія, первинне безсоння, суїцидальні думки, порушення концентрації уваги, летаргія, порушення циркадного ритму, поганий сон, посилення сльозовиділення, синусова брадикардія, незвичне самопочуття, порушення ходи.

Небажані реакції, які спостерігалися лише у дітей у подвійних сліпих контрольованих дослідженнях: еозинофілія, психомоторна гіперактивність, вертиго, блювання, гіпертермія, пірексія та труднощі з навчанням.

Передозування.

Повідомлялося про випадки передозування топіраматом. Ознаки та симптоми передозування Топамаксу®: судоми, сонливість, порушення мови та зору, диплопія, порушення мислення, порушення координації, летаргія, ступор, артеріальна гіпотензія, черевний біль, запаморочення, збудження або депресія. У більшості випадків клінічні прояви не були тяжкими, але були зареєстровані летальні випадки після передозування з використанням комбінації декількох лікарських засобів включно з топіраматом.

Передозування топірамату може спричиняти тяжкий метаболічний ацидоз (див. «Особливості застосування»).

Лікування.При гострому передозуванні Топамаксу®, якщо незадовго до цього хворий вживав їжу, необхідно одразу промити шлунок або спровокувати блювання. У дослідженніinvitro було встановлено, що активоване вугілля адсорбує топірамат. За необхідності проводять симптоматичну терапію. Ефективним заходом виведення топірамату з організму є гемодіаліз. Пацієнтам рекомендується адекватне підвищення об’єму вживаної рідини.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Показано тератогенну дію у мишей, щурів та кролів. У щурів топірамат проходить через плацентарний бар’єр.

Адекватних та добре контрольованих досліджень впливу Топамаксу® на вагітних жінок немає.

Дані реєстру вагітностей вказують на те, що може бути зв’язок між застосуванням Топамаксу під час вагітності та вадами розвитку (наприклад, черепно-лицьові дефекти, наприклад, вроджене розщеплення губи/піднебіння, гіпоспадія та аномалії різних систем тіла). Ці дані отримано при монотерапії топіраматом та лікуванні топіраматом як частини політерапії. Їх потрібно інтерпретувати з обережністю, оскільки для визначення підвищених ризиків утворення вроджених вад розвитку необхідно більше даних.

Крім того, дані з цих реєстрів та інших досліджень вказують на те, що порівняно з монотерапією, може існувати підвищений ризик тератогенних ефектів, які пов’язані із застосуванням протиепілептичних ліків у комбінованій терапії.

Жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати адекватні методи контрацепції.

Дослідження на тваринах показали виділення топірамату в молоко. Виділення топірамату у грудне молоко не було вивчено в контрольованих дослідженнях. Обмежені дослідження на пацієнтах показали присутність топірамату в грудному молоці. Оскільки більшість лікарських засобів виділяється у молоко, необхідно вирішити питання про доцільність припинення годування груддю або припинення прийому препарату, враховуючи ступінь його важливості для матері.

Визначення епілепсії. Проте в період вагітності Топамакс® слід застосовувати лише після інформування жінки про відомі ризики неконтрольованої епілепсії для вагітності, коли його потенційний позитивний ефект перевищує потенційний ризик для плода.

Визначення профілактики мігрені.Топірамат протипоказаний під час вагітності та жінкам дітородного віку, якщо вони не застосовують ефективні методи контрацепції (див. «Взаємодія з пероральними контрацептивами»).

Діти.

Монотерапія епілепсії.

Лікування дітей старше 6 років слід починати з прийому 0,5-1 мг/кг на ніч протягом першого тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 0,5-1 мг/кг на добу з тижневим або двотижневим інтервалом; денну дозу можна розділяти на два прийоми. Якщо дитина не може пристосуватись до режиму підбору дози, можна застосувати менш значне збільшення дози або більш тривалі інтервали між збільшенням. При доборі дози слід керуватись терапевтичною ефективністю.

Рекомендований рівень початкової цільової дози Топамаксу® при монотерапії у дітей старше 6 років становить 100 мг на добу, залежно від клінічної відповіді (це близько 2,0 мг/кг маси тіла на добу для дітей 6-16 років).

Додаткова терапія (парціальні напади з наявністю або відсутністю вторинної генералізації, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади чи напади, асоційовані з синдромомLennoxGastaut).

Діти старше 2 років.

Рекомендована загальна денна доза Топамаксу® (топірамату) для додаткової терапії становить, у середньому, 5-9 мг/кг маси тіла на день, розподілена на два прийоми. Лікування починається з добору дози шляхом прийому 25 мг (або менше, беручи за основу дозування 1-3 мг/кг маси тіла на день) на ніч протягом тижня. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 1-3 мг/кг маси тіла на день та приймати її у два прийоми до досягнення терапевтичного ефекту. При доборі дози слід керуватись терапевтичним ефектом.

У клінічних дослідженнях добре зарекомендувала себе доза по 30 мг/кг маси тіла на день.

Мігрень.

Топамакс® (топірамат) не рекомендовано для лікування чи профілактики мігрені у дітей через недостатність даних з безпеки та ефективності.

Особливості застосування.

У випадках, коли швидка відміна топірамату є медично обґрунтованою, рекомендовано здійснювати відповідний моніторинг стану пацієнта (див. «Особливості застосування»).

Як і при застосуванні інших протиепілептичних ліків, у деяких пацієнтів може спостерігатися зростання частоти нападів або виникнення нових типів нападів при застосуванні топірамату. Ці явища можуть бути наслідком передозування, зниження концентрацій у плазмі крові протиепілептичних препаратів, які застосовуються як супутня терапія, прогресування захворювання чи парадоксального ефекту.

Протиепілептичні препарати, зокрема Топамакс®, слід відміняти поступово, щоб звести до мінімуму можливість підвищення частоти нападів. У клінічних випробуваннях дози зменшували на 100 мг з тижневими інтервалами. У деяких хворих відміна препарату була прискорена й пройшла без ускладнень.

Головним шляхом виведення топірамату та його метаболітів у незміненому стані є екскреція нирками. Швидкість виведення з нирками залежить від функції нирок і не залежить від віку. У хворих з помірно або сильно вираженими вадами нирок для досягнення сталих концентрацій у плазмі може знадобитися від 10 до 15 днів, порівняно з 4 – 8 днями у хворих з нормальною функцією нирок.

Як і при будь-якому захворюванні, схема добору дози повинна орієнтуватись на терапевтичну ефективність (тобто ступінь зниження частоти нападів, відсутність побічних ефектів) і враховувати те, що у хворих з вадами функції нирок для встановлення стабільної концентрації топірамату в плазмі крові для кожної дози може знадобитись більш тривалий час.

Під час терапії топіраматом дуже важливе адекватне збільшення об’єму вживаної рідини, що може знизити ризик розвитку нефролітіазу, а також побічних ефектів, пов’язаних з дією фізичних навантажень і підвищених температур.

Розлади настрою/депресія.

Під час лікування топіраматом спостерігається підвищена частота виникнення розладів настрою та депресії.

Суїцид/суїцидальні думки.

Були повідомлення про випадки суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними препаратами з декількома показаннями. У мета-аналізі плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних ліків показано невеликий підвищений ризик суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення цього ризику невідомий, також наявні дані не виключають можливості підвищеного ризику для топірамату.

У подвійних сліпих контрольованих дослідженнях події, пов’язані з суїцидом (суїцидальні думки, спроби самогубства та випадки самогубства), траплялися з частотою 0,5 % у пацієнтів, які лікувалися топіраматом (46 з 8652 пацієнтів) і близько в 3 рази вищою частотою виникнення таких подій, ніж у пацієнтів, які застосовували плацебо (0,2 %; 8 з 4045 пацієнтів).

Тому потрібно проводити моніторинг ознак суїцидальних думок та поведінки пацієнтів з призначенням відповідного лікування. Пацієнтам (та доглядальникам пацієнтів) має бути рекомендовано звертатись за консультацією до лікаря при першій появі ознак суїцидальних думок та поведінки.

Нефролітіаз.

У деяких хворих, особливо у тих, які мають схильність до нефролітіазу, може підвищитись ризик утворення каменів у нирках і пов’язані з ним симптоми, такі як ниркова коліка, нирковий біль чи біль у боці. Факторами ризику розвитку нефролітіазу є схильність до утворення каменів у минулому, нефролітіаз у сімейному анамнезі, гіперкальціурія. Жоден із цих факторів ризику не може достатньою мірою передбачати виникнення каменів під час прийому топірамату. Крім того, ризик може бути підвищений у хворих, які приймають супутні препарати, що спричиняють розвиток нефролітіазу.

Пацієнти із захворюваннями печінки.

Пацієнтам з ушкодженнями печінки Топамакс® повинен призначатися з обережністю, оскільки кліренс топірамату може зменшитись.

Гостра міопія та вторинна закритокутова глаукома.

При застосуванні Топамаксу® був зареєстрований прояв синдрому, що складався з гострої міопії, асоційованої ізвторинною закритокутовою глаукомою.Синдром включав гострий напад зниження гостроти зору та/або очний біль. Офтальмологічні прояви можуть включати міопію, зменшення глибини передньої камери, гіперемію (почервоніння очей) та підвищений внутрішньоочний тиск. Також може спостерігатися мідріаз. Описаний синдром може бути пов’язаний із супрациліарним випотом, що спричиняє зсув кришталика та райдужної оболонки і розвитоквторинної закритокутової глаукоми.Як правило, симптоми виникали після місяця первинної терапії Топамаксом®. На відміну відпервинної відкритокутової глаукоми, що рідко спостерігається у пацієнтів віком до 40 років,вторинна закритокутоваглаукома,по’язана із застосуванням топірамату, спостерігалась як у дітей, так і у дорослих. Лікування передбачає відміну Топамаксу®, якщо лікар вважатиме це за доцільне та вжиття відповідних заходів для зниження внутрішньоочного тиску. Такі заходи загалом призводять до зниження внутрішньоочного тиску.

Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології за відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень або навіть до втрати зору.

Потрібно визначити, чи можна призначати топірамат пацієнтам з порушеннями зору в історії хвороби.

Метаболічний ацидоз.

При застосуванні топірамату може виникати гіперхолеремічний, не пов’язаний із дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз (наприклад, зниження концентрації бікарбонатів у плазмі нижче нормального рівня за відсутності респіраторного алкалозу). Зниження концентрації бікарбонатів сироватки крові є наслідком інгібування топіраматом печінкової карбоангідрази. У більшості випадків зниження концентрації бікарбонатів відбувається на початку прийому препарату, хоча даний ефект може виявлятись у будь-який період лікування топіраматом. Рівень зниження концентрації, як правило, невеликий або помірний (середнє значення становить 4 ммоль/л при застосуванні дорослими пацієнтами в дозі 100 мг на день і близько 6 мг на день на кілограм маси тіла при застосуванні в педіатричній практиці). У деяких випадках у пацієнтів відмічалося зниження концентрації нижче рівня 10 ммоль/л. Деякі захворювання або заходи лікування, що призводять до розвитку ацидозу (наприклад, захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогенна дієта, прийом деяких лікарських засобів), можуть бути додатковими факторами, що посилюють бікарбонатзнижуючий ефект топірамату.

Хронічний метаболічний ацидоз підвищує ризик утворення ниркових каменів та потенційно може призвести до виникнення остеопенії.

У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призвести до уповільнення росту.

У зв’язку з цим при лікуванні топіраматом рекомендується здійснювати необхідні дослідження, в тому числі визначення концентрації бікарбонатів у сироватці. При виникненні метаболічного ацидозу та його персистуванні рекомендується знизити дозу або припинити застосування топірамату (використовуючи прийом звуження дози).

Особливості дієти.

Коли у пацієнта зменшується маса тіла під час прийому Топамаксу®, може бути рекомендована підтримуюча дієта або посилене харчування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Як і всі інші протиепілептичні препарати, Топамакс® діє на центральну нервову систему та може спричиняти виникнення сонливості, запаморочення та інші подібні симптоми. Він також може викликати зорові порушення та/або помутніння зору. Зазначені побічні ефекти в основному досить слабо або помірно виражені, але можуть бути потенційно небезпечними для хворих, які керують автомобілем, або для тих, хто працює з технікою, особливо в тому випадку, коли хворий ще не має індивідуального досвіду застосування препарату.

Дослідження впливу на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводились.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив Топамаксу® на інші протиепілептичні препарати.

Поєднання прийому Топамаксу® з лікуванням іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїном, карбамазепіном, вальпроєвою кислотою, фенобарбіталом, примідоном) не впливає на значення їх сталих концентрацій у плазмі крові, за винятком такого в окремих хворих, у яких додавання Топамаксу® до фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фенітоїну в плазмі крові. Це може бути пов’язано з пригніченням специфічної поліморфної ізоформи ферменту (CYP2C19). Таким чином, у кожного хворого, який приймає фенітоїн і в якого розвиваються клінічні ознаки або симптоми інтоксикації, необхідно контролювати рівень фенітоїну у плазмі крові.

Дослідження фармакокінетичних взаємодій у пацієнтів, хворих на епілепсію, показало, що додавання топірамату до ламотрижину не має впливу на значення сталої концентрації ламотрижину в плазмі крові при дозах топірамату від 100 до 400 мг на добу. Крім того, не було виявлено змін у значенні сталої концентрації топірамату в плазмі крові протягом або після відміни лікування ламотрижином (середня доза – 327 мг на добу).

Топірамат інгібує фермент CYP2C19 та може інтерферувати з іншими речовинами, які метаболізуються цим ферментом (наприклад, діазепам, іміпрамін, моклобемід, прогуаніл, омепразол).

Вплив інших протиепілептичних препаратів на Топамакс®.

Фенітоїн і карбамазепін знижують концентрації Топамаксу® в плазмі. Додавання (або відміна) фенітоїну або карбамазепіну до лікування Топамаксом® може вимагати зміни доз останнього. Дозу слід підбирати, орієнтуючись на досягнення необхідного терапевтичного ефекту.

Додавання (або відміна) вальпроєвої кислоти не спричинює терапевтично значущих змін концентрації Топамаксу® у плазмі крові і, відповідно, не потребує зміни доз Топамаксу®.

Результати зазначених взаємодій наведені нижче.

ПЕП , що додається

Концентрація ПЕП

Концентрація Топамаксу®

Фенітоїн

«**

?

Карбамазепін

«

?

Вальпроєва кислота

«

«

Фенобарбітал

«

НД

Примідон

«

НД

« = відсутність ефекту;

** = підвищення концентрації у поодиноких хворих;

<![if !supportLists]>? <![endif]>= зниження концентрації в плазмі крові;

НД = не досліджувалась;

ПЕП = протиепілептичний препарат.

Інші лікарські взаємодії.

Дигоксин.У дослідженнях з використанням одноразової дози площа під кривою«концентраціїя-час» дигоксину в плазмі крові (AUC) при одночасному прийомі Топамаксу® зменшувалась на 12 %. Терапевтична значущість цього спостереження не з’ясована. При призначенні (або відміні) Топамаксу® хворим, які приймають дигоксин, особливу увагу необхідно приділяти рутинному моніторуванню концентрації дигоксину в сироватці крові.

Засоби, що пригнічують ЦНС.У межах клінічних досліджень наслідки сумісного введення Топамаксу® з алкоголем або іншими речовинами, що пригнічують функції ЦНС, не вивчались. Не рекомендується приймати Топамакс® разом із вживанням алкоголю або іншими препаратами, що спричиняють пригнічення функції ЦНС.

Звіробій продірявлений (Hypericumperforatum).При одночасному застосуванні топірамату та звіробою продірявленого існує ймовірність виникнення ризику знижених концентрацій у плазмі крові, які є результатом втрати ефективності. Клінічних досліджень з оцінки цієї потенційної взаємодії немає.

Пероральні контрацептиви.У дослідженнях лікарської взаємодії з пероральними контрацептивами, в яких використовується комбінований препарат, що містить норетиндрон (1 мг) та етинілестрадіол (35 мг), застосування Топамаксу® у дозах 50–200 мг на добу не асоційоване із статистично значущими змінами в середньому впливові (AUC) кожного з компонентів перорального контрацептиву. В іншому дослідженні суттєве дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу спостерігалося при дозуванні Топамаксу® 200, 400 та 800 мг на добу (18 %, 21 % та 30 % відповідно), коли як і супровідна терапія застосовувалась вальпроєва кислота. В обох дослідженнях Топамакс® (50-200 мг на добу, що застосовувався здоровими добровольцями, та 200-800 мг на добу, який приймали пацієнти, хворі на епілепсію) суттєво не впливав на норетиндрон. Хоча спостерігалось дозозалежне зниження в ефективності етинілестрадіолу у дозах 200 – 800 мг на добу (у пацієнтів з епілепсією), не виявлено суттєвої дозозалежної зміни в ефективності етинілестрадіолу у дозах 50–200 мг на добу (у здорових добровольців). Клінічна значущість наведених змін не відома. Ризик зниження ефективності контрацептивів і посилення проривних кровотеч повинен враховуватись у пацієнток, які приймають пероральні контрацептиви разом із Топамаксом®. Пацієнток, які приймали пероральні контрацептиви, необхідно просити повідомляти про будь-які зміни у строках та характері менструацій. Навіть за відсутності проривних кровотеч ефективність контрацептивів може бути знижена.

Препарати літію.У здорових добровольців спостерігалося зниження (до 18 %)AUC літію під час прийому топірамату в дозі 200 мг на добу. У пацієнтів із біполярними розладами фармакокінетика літію залишалась незміненою при лікуванні топіраматом у дозах 200 мг на добу, тоді як при застосуванні топірамату в дозах 600 мг на добу спостерігалося збільшенняAUC літію (до 26 %). Зважаючи на це, рекомендується проводити моніторинг рівня літію при одночасному застосуванні разом із топіраматом.

Рисперидон.Дослідження взаємодії, що проводилися на здорових добровольцях і пацієнтах з біполярними розладами із застосуванням однієї та багатьох доз препарату, показали схожі результати. При одночасному застосуванні разом із топіраматом у зростаючих дозуваннях з 100, 250 та 400 мг на добу спостерігалося зниженняAUC рисперидону, призначеного в дозах 1-6 мг на добу, до 16 % та 33 % для дозувань 250 і 400 мг на добу відповідно. Однак відмінності в AUC для загальних активних метаболітів між лікуванням тільки рисперидоном та комбінованим лікуванням з топіраматом не були статистично значущими. Спостерігались мінімальні зміни у фармакокінетиці активних метаболітів (рисперидон + 9-гідроксирисперидон), і жодних змін не спостерігалося щодо 9-гідроксирисперидону. Також не спостерігались клінічно значущі зміни в фармакокінетиці активних метаболітів як рисперидону, так і топірамату. При включенні топірамату (250–400 мг на добу) до терапії рисперидоном (1-6 мг на добу) спостерігалась підвищена частота появи побічних реакцій, порівняно з періодом лікування до включення топірамату (90 % та 54 % відповідно). Найбільш частими побічними реакціями після включення топірамату до лікування рисперидоном були: сонливість (27 % та 12 %), парестезія (22 % та 0 %) та нудота (18 % та 9 % відповідно).

Гідрохлортіазид.Лікарська взаємодія оцінювалася на здорових добровольцях при роздільному та одночасному застосуванні гідрохлортіазиду (25 мг) і топірамату (96 мг). Результати досліджень показали, що при одночасному прийомі топірамату та гідрохлортіазиду відбувається збільшенняCmax топірамату на 27 % таAUC топірамату на 29 %. Клінічна значущість цих досліджень не відома. Призначення гідрохлортіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може вимагати коригування дози топірамату. Фармакокінетичні параметри гідрохлортіазиду не піддавалися значним змінам при супутній терапії топіраматом. Клінічні лабораторні дослідження показали зниження рівня калію в сироватці крові при застосуванні топірамату або гідрохлортіазиду, яке було більш суттєвим при застосуванні топірамату та гідрохлортіазиду у комбінації.

Метформін.У дослідженні взаємодії, що проводилось на здорових добровольцях, оцінювались сталі значення фармакокінетичних параметрів метформіну та топірамату у плазмі крові у випадку, коли застосовувався лише метформін та коли метформін та топірамат застосовувались одночасно. Результати цього дослідження показали, що середні Cmax та AUC0-12h метформіну зросли на 18 % та 25 % відповідно, в той час як середній CL/F зменшився на 20 %, коли метформін застосовувався разом з топіраматом. Топірамат не впливав на tmax метформіну. Клінічна значущість дії метформіну на фармакокінетику топірамату не відома. Ймовірно, що пероральний кліренс плазми крові топірамату знижується при застосуванні разом з метформіном. Рівень зміни кліренсу невідомий. У випадку призначення або відміни Топамаксу® пацієнтам, яким призначений метформін, необхідно приділяти значну увагу ретельному дослідженню їх діабетичного статусу.

Піоглітазон.У дослідженні взаємодії, що проводилось на здорових добровольцях, оцінювались сталі значення фармакокінетичних параметрів піоглітазону та топірамату у плазмі крові при застосуванні окремо та одночасно. Показано зниження AUC?,ss піоглітазонуна 15 %, яке не пов’язане з Cmax,ss, однак результат не статистично значущий. Крім того, було показано зниження Cmax,ss та AUC?,ss активного гідроксиметаболіту на 13 % та 16 % відповідно та зниження Cmax,ss та AUC?,ss активного кетометаболіту на 60 %. Клінічна значущість цих результатів не встановлена. При одночасному призначенні пацієнтам Топамаксу® та піоглітазону необхідно приділяти особливу увагу ретельному дослідженню діабетичного статусу цих пацієнтів.

Глібурид.У дослідженні взаємодії, що проводилось на пацієнтах, хворих на діабет типу ІІ, оцінювались сталі значення фармакокінетичних характеристик глібуриду та топірамату у плазмі крові, у випадку, коли застосовувався лише глібурид (5 мг на добу) та коли глібурид та топірамат застосовувались одночасно (150 мг на добу). Спостерігалось зниження AUC24глібуриду на 25 % під час застосування топірамату. Системний вплив активних метаболітів, 4-трансгідроксиглібуриду та 3-цисгідроксиглібуриду, був також знижений на 13 % та 15 % відповідно. Супровідне лікування глібуридом не мало впливу на сталі значення фармакокінетичних параметрів топірамату.

При одночасному призначенні пацієнтам Топамаксу® та глібуриду необхідно приділяти особливу увагу ретельному дослідженню діабетичного статусу цих пацієнтів.

Інші препарати.Одночасне застосування Топамаксу® та інших препаратів, що спричинюють виникнення нефролітіазу, може підвищувати ризик утворення конкрементів у нирках. Під час лікування Топамаксом® слід уникати застосування таких препаратів, оскільки вони можуть спричинювати фізіологічні зміни, які призводять до нефролітіазу.

Вальпроєва кислота.Одночасне застосування топірамату разом з вальпроєвою кислотою спричинювало гіперамоніємію з або без енцефалопатії у пацієнтів, які добре переносили терапію зазначеними препаратами окремо. У більшості випадків симптоми та ознаки зникали після припинення прийому одного з препаратів. Зазначена побічна дія не пов’язана із фармакокінетичною взаємодією. Зв’язок розвитку гіперамоніємії з монотерапією топіраматом або з одночасним застосуванням інших протиепілептичних препаратів не встановлений.

Додаткові дослідження лікарської взаємодії.

Для оцінки потенційно можливих варіантів лікарської взаємодії між топіраматом та іншими лікарськими засобами були проведені додаткові клінічні дослідження. Зміни вCmax,ss та AUCяк результат взаємодії наведено нижче. У першій колонці вказано лікарський засіб, що застосовується під час супровідної терапії. Друга колонка (концентрація лікарського засобу, що застосовується під час супровідної терапії) описує зміни в концентрації лікарського засобу, що застосовується під час супровідної терапії, при додаванні топірамату. У третій колонці (концентрація топірамату) вказано вплив одночасного застосування лікарського засобу на концентрацію топірамату.

Сумарні результати додаткових клінічних фармакокінетичних досліджень взаємодій лікарських засобів.

ЛЗ , що додається

Концентрація ЛЗа

Концентрація Топамаксу®а

Амітриптилін

«

20% збільшенняCmax таAUC для метаболіту нортрипталіну

НД

Дигідроерготамін

(перорально та підшкірно)

«

«

Галоперидол

«

31% збільшенняAUC для метаболіту

НД

Пропранолол

«

17% збільшенняCmax для 4-ОН пропранололу (топірамат 50 мг)

9 % та 16% збільшенняCmax і 9 % та 17% збільшенняAUC (пропранолол 40 мг та 80 мг)

Суматриптан

(перорально та підшкірно)

«

НД

Пізотифен

«

«

Дилтіазем

25 % 20 % зменшенняAUC для дилтіазему та 18% зменшенняDEA*,« дляDEM*

20% збільшенняAUC

Венлафаксин

«

«

Флунаризин

16 % збільшенняAUC (топірамат 50 мг)b

«

а виражена у відсотках від значення Cmax в плазмі крові та AUC при монотерапії.

« = відсутність змін Cmax в плазмі крові та AUC (не більше 15% від вихідних даних);

НД = не досліджувалась;

*DEA = дезацетилдилтіазем, *DEM =N-диметилдилтіазем;

b AUC флунаризину зросла на 14 % в осіб, які приймали тільки флунаризин. Зростання впливу може бути пов’язане з його накопиченням під час досягнення стійкого стану.

Клінічні дослідження показали, що прийом топірамату може призвести до зниження рівня бікарбонату крові в середньому на 4 ммоль/л (див. “Особливості застосування”).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Топірамат належить до класу сульфаматзаміщених моносахаридів. Точний механізм, за яким топірамат спричинює протинападову та профілактичну дію проти мігрені, невідомий. Електрофізіологічні та біохімічні дослідження на культурах нейронів виявили три властивості, які можуть бути пов’язані з протиепілептичною ефективністю топірамату. Топірамат блокує натрієві канали і пригнічує виникнення повторних потенціалів дії на фоні тривалої деполяризації мембрани нейрона. Топірамат підвищує активністьg-амінобутирату (ГАБА) у деяких підтипів ГАБА-рецепторів (у тому числі ГАБА-рецепторів), а також модулює активність самих ГАБА-рецепторів індукувати потік іонів хлору в нейрони, що свідчить про те, що топірамат посилює активність цього інгібіторного нейротрансмітера. Ця дія не блокується флумазенілом, антагоністом бензодіазепіну. До того ж, топірамат не збільшує тривалості часу, за якого іонні канали є відкритими, що відрізняє топірамат від барбітуратів, які модулюють ГАБА-рецептори.

Оскільки протиепілептичні властивості топірамату суттєво відрізняються від бензодіазепіну, він може модулювати підтип ГАБА-рецепторів, нечутливих до бензодіазепіну. Топірамат перешкоджає активації каїнатом чуттєвості підтипу каїнат/АМПК (?-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонова кислота)-рецепторів до глутамату, не впливає на активність N-метил-D-аспартату (NMDA) відносно підтипуNMDA-рецепторів. Ці ефекти топірамату є дозазалежними при концентрації препарату в плазмі крові від 1 мкмоль до 200 мкмоль, з мінімальною активністю в межах від 1 мкмоль до 10 мкмоль. Крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. За вираженістю цей фармакологічний ефект топірамату значно поступається ацетазоламіду – відомому інгібітору вугільної ангідрази, тому ця активність топірамату не вважається основним компонентом його протиепілептичної активності.

У дослідженнях на тваринах показано, що топірамат чинить протиконвульсивну дію у щурів та мишей у тестах максимальних електрошокових нападів та є ефективним у моделях епілепсій гризунів, які включають тонічні таabsencelike напади у епілептичних щурів та тонічні і клонічні напади, спровоковані у щурів шляхом збудження мозочкового мигдалика чи загальною ішемією. Топірамат лише слабко ефективний при блокуванні клонічних нападів, спричинених пентилентетразолом, антагоністом ГАБА-рецептора.

Дослідження на мишах, які отримували супутню терапію топіраматом та карбамазепіном чи фенобарбіталом, показали синергічну протиконвульсійну дію, а комбінація з фенітоїном виявила додаткову протиконвульсійну дію. У добре контрольованих додаткових дослідженнях не було показано кореляцій між концентраціями топірамату в плазмі крові та його клінічною ефективністю. Немає даних щодо толерантності у людини.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичний профіль топірамату порівняно з іншими протиепілептичними ліками характеризується тривалим періодом напівжиття в плазмі крові, лінійним характером фармакокінетики, переважно нирковим кліренсом, відсутністю суттєвого зв’язування з білками та відсутністю клінічно значущих активних метаболітів.

Топірамат не є потенційним індуктором ферментів, які метаболізують ліки, його можна застосовувати незалежно від прийому їжі, не потрібний звичайний моніторинг концентрацій топірамату в плазмі крові. У клінічних дослідженнях не було показано узгодженого зв’язку між концентраціями в плазмі крові та ефективністю чи побічними реакціями.

Всмоктування.Топірамат всмоктується швидко і ефективно. При пероральному застосуванні 100 мг топірамату здоровими особами середньої пікової концентрації в плазмі крові (Cmax) 1,5 мг/мл було досягнуто за період від 2 до 3 годин (Тmax). За даними радіоактивних міток, отриманих із сечі, середній рівень всмоктування пероральної дози 100 мг 14С-топірамату становить щонайменше 81 %. Вживання їжі не спричиняє клінічно вагомої дії на біодоступність топірамату.

Розподіл в організмі.З білками плазми зв’язується 13-17% топірамату. Показано, що ділянка зі слабкою здатністю зв’язуватись із топіраматом в/на еритроцитах досягає порога насичення при концентраціях у плазмі крові понад 4 мкг/мл. Величина об’єму розподілу варіює в обернено пропорційній залежності від дози. Після одноразового прийому дози від 100 до 1200 мг середній об’єм розподілу становить 0,55–0,8 л/кг. Величина об’єму розподілу залежить від статі: у жінок вона становить приблизно 50% від значень, що спостерігаються у чоловіків, що пов’язують з більш високим вмістом жирової тканини в організмі жінок, тобто дана різниця не є клінічно зумовленою.

Метаболізм.Після перорального застосування метаболізується близько 20% від прийнятої дози. Але у хворих, які отримують супутню терапію протиепілептичними препаратами, що індукують ферменти, які відповідають за метаболізм лікарських засобів, метаболізм топірамату підвищувався до 50%. Із плазми крові, сечі і фекалій людини були виділені та ідентифіковані шість практично неактивних метаболітів, які утворені шляхом гідроксилювання, гідролізу та глюкуронідації. Кожен з цих метаболітів складає менш ніж 3 % від загальної кількості мічених метаболітів, які виділяються після застосування 14С-топірамату. При дослідженні двох метаболітів, які складають більшу структурну частину топірамату, виявили, що вони мають невелику або зовсім не мають протиконвульсивної дії.

Виведення з організму.Основним шляхом виведення незміненого топірамату (щонайменше 81 % від дози) і його метаболітів у людини є нирки. Близько 66 % від дози 14С-топірамату виділяється у незміненому вигляді із сечею протягом 3 днів. При застосуванні 50 мг та 100 мг топірамату двічі на добу середній нирковий кліренс становить близько 18 мл/хв та 17 мл/хв відповідно. Ці дані узгоджуються з дослідженнями на щурах, у яких топірамат застосовувався одночасно з пробенецидом, і показано суттєве підвищення ниркового кліренсу топірамату. Після перорального введення плазматичний кліренс препарату становить 20-30 мл/хв.

Топірамат має низьку індивідуальну варіабельність концентрацій у плазмі крові, тому його фармакокінетичні властивості є передбачуваними. Фармакокінетика топірамату має лінійний характер, плазматичний кліренс залишається постійним, аAUC у діапазоні доз від 100 до 400 мг зростає пропорційно дозі. У хворих з нормальною функцією нирок для досягнення сталої концентрації у плазмі крові може знадобитись від 4 до 8 днів. Величина Сmax після багаторазового перорального застосування 100 мг препарату двічі на день становить 6,76 мкг/мл. Після багаторазового прийому доз по 50 і 100 мг двічі на день середній період напіввиведення топірамату з плазми крові дорівнював приблизно 21 годині.

Супровідне багатодозове застосування топірамату, 100 та 400 мг двічі на добу, з фенітоїном чи карбамазепіном свідчить про зростання концентрації топірамату в плазмі крові пропорційно до дози.

У хворих з порушеннями функції нирок плазматичний та нирковий кліренс топірамату знижується (СLCR? 60 мл/хв). У хворих з останньою стадією ниркової хвороби плазматичний кліренс також знижений. Як наслідок, для заданої дози препарату очікуються вищі постійні концентрації топірамату у плазмі крові у хворих з порушенням функції нирок порівняно з особами, які не мають захворювань нирок. У людей літнього віку, які не мають захворювань нирок, плазматичний кліренс топірамату не змінюється. Топірамат ефективно виводиться з плазми крові шляхом гемодіалізу. У хворих з порушенням функції печінки від помірно виражених до тяжких плазматичний кліренс топірамату знижується.

Фармакокінетика у дітей віком до 12 років.Фармакокінетичні властивості топірамату у дітей, як і в дорослих, що виявлені при вивченні додаткової терапії, мають лінійний характер з дозонезалежним кліренсом та сталими рівнями концентрації в плазмі крові, що підвищуються пропорційно дозі. Однак діти мають більш високий рівень кліренсу та більш короткий період напіввиведення. Отже, рівні концентрації топірамату в плазмі крові для одних і тих же доз в міліграмах на кілограм маси тіла можуть бути нижчими для дітей порівняно з такими у дорослих. Як і в дорослих, протиепілептичні лікарські засоби, що індукуються печінковими ферментами, зменшують сталі рівні концентрації в плазмі крові.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

тверді желатинові капсули з корпусом білого кольору та прозорою безкольоровою кришечкою, з відповідними написами, вміст капсул – гранули білого або майже білого кольору:

25 мг – капсули № 1 з написом “Top” на кришечці та “25” – на корпусі;

50 мг – капсули № 0 з написом “Top” на кришечці та “50” – на корпусі.

Термін придатності.2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі до 25°С в сухому, недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 28 капсул у флаконі і в картонній пачці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Cilag AG, Switzerland.

Сілаг АГ, Швейцарія.

Місцезнаходження.

Cilag AG, Hochstrasse 201, 8200, Schaffhausen, Switzerland.

Сілаг АГ, Хохштрассе 201, 8200, Шаффхаузен, Швейцарія.

ЗАТВЕРДЖЕНО <!–[if gte mso 9]> smnlka Normal Grey Wolf 2 2 2011-05-10T17:08:00Z 2011-05-10T17:08:00Z 8 7578 43199 pharma-center 359 101 50676 12.00 <![endif]–> <!–[if gte mso 9]> false false false false RU X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4 <![endif]–><!–[if gte mso 9]> <![endif]–><!–[if !mso]> st1\:*{behavior:url(#ieooui) } <![endif]–> <!– /* Font Definitions */ @font-face {font-family:”Cambria Math”; panose-1:2 4 5 3 5 4 6 3 2 4; mso-font-charset:204; mso-generic-font-family:roman; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:-1610611985 1107304683 0 0 159 0;} @font-face {font-family:Tahoma; panose-1:2 11 6 4 3 5 4 4 2 4; mso-font-charset:204; mso-generic-font-family:swiss; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:1627400839 -2147483648 8 0 66047 0;} @font-face {font-family:Constantia; panose-1:2 3 6 2 5 3 6 3 3 3; mso-font-charset:204; mso-generic-font-family:roman; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:-1610611985 1073750091 0 0 159 0;} /* Style Definitions */ p.MsoNormal, li.MsoNormal, div.MsoNormal {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-parent:””; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:12.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”;} h1 {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-next:\041E\0431\044B\0447\043D\044B\0439; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; page-break-after:avoid; mso-outline-level:1; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”; mso-font-kerning:0pt; mso-fareast-language:EN-US; font-weight:normal; font-style:italic; mso-bidi-font-style:normal;} h4 {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-next:\041E\0431\044B\0447\043D\044B\0439; margin-top:0cm; margin-right:-24.15pt; margin-bottom:0cm; margin-left:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; page-break-after:avoid; mso-outline-level:4; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”; mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:EN-US; font-weight:normal; mso-bidi-font-weight:bold;} h5 {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-next:\041E\0431\044B\0447\043D\044B\0439; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-line-height-alt:1.0pt; mso-pagination:widow-orphan; page-break-after:avoid; mso-outline-level:5; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”; color:red; mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:EN-US; font-weight:normal; font-style:italic; mso-bidi-font-style:normal;} p.MsoFooter, li.MsoFooter, div.MsoFooter {mso-style-unhide:no; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; tab-stops:center 207.65pt right 415.3pt; font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-ansi-language:EN-US; mso-fareast-language:EN-US;} p.MsoTitle, li.MsoTitle, div.MsoTitle {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; margin-top:12.0pt; margin-right:0cm; margin-bottom:3.0pt; margin-left:0cm; text-align:center; mso-pagination:widow-orphan; font-size:16.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”; mso-font-kerning:14.0pt; mso-fareast-language:EN-US; font-weight:bold; mso-bidi-font-weight:normal;} p.MsoBodyText, li.MsoBodyText, div.MsoBodyText {mso-style-unhide:no; mso-style-link:”\041E\0441\043D\043E\0432\043D\043E\0439 \0442\0435\043A\0441\0442 \0417\043D\0430\043A”; margin-top:0cm; margin-right:0cm; margin-bottom:6.0pt; margin-left:0cm; mso-pagination:widow-orphan; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”; mso-fareast-language:EN-US;} p.MsoSubtitle, li.MsoSubtitle, div.MsoSubtitle {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; margin-top:0cm; margin-right:0cm; margin-bottom:3.0pt; margin-left:0cm; text-align:center; mso-pagination:widow-orphan; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”; mso-fareast-language:EN-US;} p.MsoBodyText2, li.MsoBodyText2, div.MsoBodyText2 {mso-style-unhide:no; mso-style-link:”\041E\0441\043D\043E\0432\043D\043E\0439 \0442\0435\043A\0441\0442 2 \0417\043D\0430\043A”; margin-top:6.0pt; margin-right:0cm; margin-bottom:0cm; margin-left:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-line-height-alt:1.0pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:EN-US; font-style:italic; mso-bidi-font-style:normal;} p.MsoBodyText3, li.MsoBodyText3, div.MsoBodyText3 {mso-style-unhide:no; margin-top:0cm; margin-right:-52.5pt; margin-bottom:0cm; margin-left:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-fareast-language:EN-US; text-decoration:underline; text-underline:single;} p.MsoAcetate, li.MsoAcetate, div.MsoAcetate {mso-style-unhide:no; mso-style-link:”\0422\0435\043A\0441\0442 \0432\044B\043D\043E\0441\043A\0438 \0417\043D\0430\043A”; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:8.0pt; font-family:”Tahoma”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-ansi-language:EN-US; mso-fareast-language:EN-US;} span.a {mso-style-name:”\041E\0441\043D\043E\0432\043D\043E\0439 \0442\0435\043A\0441\0442 \0417\043D\0430\043A”; mso-style-unhide:no; mso-style-locked:yes; mso-style-link:”\041E\0441\043D\043E\0432\043D\043E\0439 \0442\0435\043A\0441\0442″; mso-ansi-font-size:12.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-ascii-font-family:Arial; mso-hansi-font-family:Arial; mso-ansi-language:RU; mso-fareast-language:EN-US; mso-bidi-language:AR-SA;} span.2 {mso-style-name:”\041E\0441\043D\043E\0432\043D\043E\0439 \0442\0435\043A\0441\0442 2 \0417\043D\0430\043A”; mso-style-unhide:no; mso-style-locked:yes; mso-style-link:”\041E\0441\043D\043E\0432\043D\043E\0439 \0442\0435\043A\0441\0442 2″; mso-ansi-font-size:12.0pt; mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:EN-US; mso-bidi-language:AR-SA; font-style:italic; mso-bidi-font-style:normal;} span.FontStyle14 {mso-style-name:”Font Style14″; mso-style-unhide:no; mso-ansi-font-size:17.0pt; mso-bidi-font-size:17.0pt; font-family:”Constantia”,”serif”; mso-ascii-font-family:Constantia; mso-hansi-font-family:Constantia; mso-bidi-font-family:Constantia; letter-spacing:-1.0pt; font-weight:bold; font-style:italic;} span.FontStyle13 {mso-style-name:”Font Style13″; mso-style-unhide:no; mso-ansi-font-size:18.0pt; mso-bidi-font-size:18.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-ascii-font-family:”Times New Roman”; mso-hansi-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”;} span.FontStyle15 {mso-style-name:”Font Style15″; mso-style-unhide:no; mso-ansi-font-size:19.0pt; mso-bidi-font-size:19.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-ascii-font-family:”Times New Roman”; mso-hansi-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”; font-weight:bold;} span.a0 {mso-style-name:”\0422\0435\043A\0441\0442 \0432\044B\043D\043E\0441\043A\0438 \0417\043D\0430\043A”; mso-style-unhide:no; mso-style-locked:yes; mso-style-link:”\0422\0435\043A\0441\0442 \0432\044B\043D\043E\0441\043A\0438″; mso-ansi-font-size:8.0pt; mso-bidi-font-size:8.0pt; font-family:”Tahoma”,”sans-serif”; mso-ascii-font-family:Tahoma; mso-hansi-font-family:Tahoma; mso-bidi-font-family:Tahoma; mso-ansi-language:EN-US; mso-fareast-language:EN-US; mso-bidi-language:AR-SA;} /* Page Definitions */ @page {mso-footnote-separator:url(“UA41440102_8FC8.files/header.htm”) fs; mso-footnote-continuation-separator:url(“UA41440102_8FC8.files/header.htm”) fcs; mso-endnote-separator:url(“UA41440102_8FC8.files/header.htm”) es; mso-endnote-continuation-separator:url(“UA41440102_8FC8.files/header.htm”) ecs;} @page Section1 {size:21.0cm 842.0pt; margin:49.65pt 42.5pt 2.0cm 70.9pt; mso-header-margin:35.4pt; mso-footer-margin:35.4pt; mso-even-footer:url(“UA41440102_8FC8.files/header.htm”) ef1; mso-footer:url(“UA41440102_8FC8.files/header.htm”) f1; mso-paper-source:0;} div.Section1 {page:Section1;} /* List Definitions */ @list l0 {mso-list-id:-2; mso-list-type:simple; mso-list-template-ids:-1;} @list l0:level1 {mso-level-start-at:0; mso-level-text:*; mso-level-tab-stop:none; mso-level-number-position:left; margin-left:0cm; text-indent:0cm;} @list l1 {mso-list-id:1220170141; mso-list-type:simple; mso-list-template-ids:1907499136;} @list l1:level1 {mso-level-start-at:10; mso-level-text:”%1\. “; mso-level-tab-stop:none; mso-level-number-position:left; mso-level-legacy:yes; mso-level-legacy-indent:14.15pt; mso-level-legacy-space:0cm; margin-left:14.15pt; text-indent:-14.15pt; mso-ansi-font-size:12.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-ansi-font-weight:normal; mso-ansi-font-style:normal; text-decoration:underline; text-underline:single;} @list l0:level1 lfo1 {mso-level-start-at:1; mso-level-number-format:bullet; mso-level-numbering:continue; mso-level-text:\F0AF; mso-level-tab-stop:none; mso-level-number-position:left; mso-level-legacy:yes; mso-level-legacy-indent:14.15pt; mso-level-legacy-space:0cm; margin-left:14.15pt; text-indent:-14.15pt; mso-ansi-font-size:10.0pt; font-family:Symbol; mso-ansi-font-weight:normal; mso-ansi-font-style:normal; text-decoration:none; text-underline:none;} @list l0:level1 lfo3 {mso-level-start-at:1; mso-level-number-format:bullet; mso-level-numbering:continue; mso-level-text:\F0B7; mso-level-tab-stop:none; mso-level-number-position:left; mso-level-legacy:yes; mso-level-legacy-indent:14.2pt; mso-level-legacy-space:0cm; margin-left:14.2pt; text-indent:-14.2pt; font-family:Symbol;} @list l0:level1 lfo5 {mso-level-number-format:bullet; mso-level-numbering:continue; mso-level-text:\F0B7; mso-level-tab-stop:none; mso-level-number-position:left; mso-level-legacy:yes; mso-level-legacy-indent:14.2pt; mso-level-legacy-space:0cm; margin-left:14.2pt; text-indent:-14.2pt; font-family:Symbol;} @list l0:level1 lfo6 {mso-level-start-at:65535; mso-level-number-format:bullet; mso-level-numbering:continue; mso-level-text:\2022; mso-level-tab-stop:none; mso-level-number-position:left; mso-level-legacy:yes; mso-level-legacy-indent:13.45pt; mso-level-legacy-space:0cm; margin-left:0cm; text-indent:0cm; font-family:”Times New Roman”,”serif”;} ol {margin-bottom:0cm;} ul {margin-bottom:0cm;} –> <!–[if gte mso 10]> /* Style Definitions */ table.MsoNormalTable {mso-style-name:”\041E\0431\044B\0447\043D\0430\044F \0442\0430\0431\043B\0438\0446\0430″; mso-tstyle-rowband-size:0; mso-tstyle-colband-size:0; mso-style-noshow:yes; mso-style-unhide:no; mso-style-parent:””; mso-padding-alt:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; mso-para-margin:0cm; mso-para-margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”;} <![endif]–><!–[if gte mso 9]> <![endif]–><!–[if gte mso 9]> <![endif]–>

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТОПАМАКС®

ТOPAMAX®

Склад:1 капсула міститьтопірамату 25 мг або 50 мг;

допоміжні речовини: сахароза, повідон, целюлози ацетат.

Лікарська форма.Капсули.

Фармакотерапевтична група.Протиепілептичні засоби. Код АТС N03AX11.

Клінічні характеристики.

Показання.

Як монотерапія для лікування дорослих, дітей віком від 6 років з парціальними нападами з наявністю або відсутністю вторинно генералізованих нападів та первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів.

Як додаткова терапія для лікування дорослих, дітей, старше 2 років з парціальними нападами з наявністю або відсутністю вторинно генералізованих нападів або первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів та лікування нападів, асоційованих із синдромомLennoxGastaut.

Для профілактики нападів мігрені у дорослих після всебічної оцінки можливостей альтернативного лікування. Топірамат не рекомендовано для лікування гострих станів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

Профілактика мігрені у вагітних та у жінок дітородного віку, якщо тільки вони не застосовують ефективні методи контрацепції.

Спосіб застосування та дози.

Для оптимального контролю як у дорослих, так і у дітей рекомендується почати лікування з незначної дози з подальшим поступовим добором ефективної дози. Дозу та рівень її підвищення потрібно підбирати відповідно до клінічної відповіді.

Рекомендовано не порушувати цілісність таблеток Топамакс®.

Моніторинг концентрацій топірамату в плазмі крові не є необхідним для оптимізації лікування Топамаксом®. У рідкісних випадках для досягнення оптимальної клінічної відповіді супровідна терапія фенітоїном з топіраматом може потребувати коригування дози фенітоїну. Додавання або відміна фенітоїну або карбамазепіну під час супровідної терапії Топамаксом може потребувати коригування дози препарату.

Препарат можна приймати незалежно від вживання їжі.

Відміна протиепілептичних препаратів, включно з топіраматом, має здійснюватись поступово з метою мінімізації можливості виникнення нападів та підвищеної частоти нападів незалежно від того, мали чи ні пацієнти випадки нападів чи епілепсії в історії хвороби. У клінічних дослідженнях добові дози зменшували з щотижневим інтервалом на 50-100 мг у дорослих, хворих на епілепсію, та на 25-50 мг у дорослих, які приймали топірамат у дозуванні до 100 мг на добу з метою профілактики мігрені. У клінічних дослідженнях на педіатричних пацієнтах відміну топірамату проводили поступово за 2-8 тижнів.

Монотерапія епілепсії.

Застосування монотерапії топіраматом слід базувати на спостереженнях за проявами судомних нападів при відміні супутньої терапії протиепілептичними засобами.

Якщо міркування безпеки не вимагають термінової відміни супутніх протиепілептичних лікарських засобів, рекомендується послідовне зменшення їх прийому приблизно на одну третину від попередньої дози протягом 2 тижнів.

Після припинення прийому лікарських засобів, які мають властивості індукторів ферментів, що відповідають за метаболізм лікарських засобів, рівні топірамату збільшуються. Стан здоров’я хворого може вимагати зменшення доз топірамату.

Дорослі.

Добір дози слід починати з прийому 25 мг на ніч протягом тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 25-50 мг з тижневим або двотижневим інтервалом та приймати її у два прийоми. Якщо пацієнт не встигає пристосуватись до збільшення дози, можна застосувати менш значне збільшення дози або більш тривалі інтервали між збільшенням. При доборі дози слід керуватись терапевтичною ефективністю.

Рекомендований рівень початкової цільової дози Топамаксу® при монотерапії у дорослих – від 100 до 200 мг на добу, розділених на два прийоми, а максимальна рекомендована доза дорівнює 500 мг на добу, розділених на два прийоми. Деякі пацієнти з рефрактерними формами епілепсії добре переносять монотерапію Топамаксом® у дозі 1000 мг на добу. Зазначені рекомендації щодо дозування можуть бути придатними для всіх дорослих пацієнтів, включаючи людей літнього віку за відсутності у них захворювань нирок.

Діти.

Лікування дітей старше 6 років слід починати з прийому 0,5-1 мг/кг на ніч протягом першого тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 0,5-1 мг/кг на добу з тижневим або двотижневим інтервалом; денну дозу можна розділяти на два прийоми. Якщо дитина не може пристосуватись до режиму підбору дози, можна застосувати менш значне збільшення дози або більш тривалі інтервали між збільшенням. При доборі дози слід керуватись терапевтичною ефективністю.

Рекомендований рівень початкової цільової дози Топамаксу® при монотерапії у дітей старше 6 років становить 100 мг на добу, залежно від клінічної відповіді (це близько 2,0 мг/кг маси тіла на добу для дітей 6-16 років).

Додаткова терапія (парціальні напади з наявністю або відсутністю вторинної генералізації, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади чи напади, асоційовані з синдромомLennoxGastaut).

Дорослі.

Лікування починається з добору дози шляхом прийому 25-50 мг на ніч протягом тижня. Були повідомлення про нижчі початкові дози, однак вони не вивчались систематично. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 25-50 мг і розділяти її на два прийоми. При доборі дози необхідно керуватись терапевтичним ефектом. У деяких хворих ефект може бути досягнутий при прийомі препарату 1 раз на добу.

У клінічних дослідженнях з додаткової терапії мінімальна ефективна доза становила 200 мг. Звичайна підтримуюча доза становить від 200 до 400 мг на добу та приймається у два прийоми. Деякі пацієнти добре переносять дозу, що перевищує 1600 мг на день.

Зазначені рекомендації щодо дозування можуть бути придатними для всіх дорослих хворих, включаючи людей літнього віку за умови відсутності у них захворювань нирок.

Діти старше 2 років.

Рекомендована загальна денна доза Топамаксу® (топірамату) для додаткової терапії становить, у середньому, 5-9 мг/кг маси тіла на день, розподілена на два прийоми. Лікування починається з добору дози шляхом прийому 25 мг (або менше, беручи за основу дозування 1-3 мг/кг маси тіла на день) на ніч протягом тижня. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 1-3 мг/кг маси тіла на день та приймати її у два прийоми до досягнення терапевтичного ефекту. При доборі дози слід керуватись терапевтичним ефектом.

У клінічних дослідженнях добре зарекомендувала себе доза по 30 мг/кг маси тіла на день.

Мігрень.

Дорослі.

Рекомендована добова доза топірамату для профілактики нападів мігрені становить 100 мг, розподілена на два прийоми. Добір дози слід починати з прийому 25 мг ввечері протягом тижня. У подальшому дозу збільшують на 25 мг на добу з інтервалом тиждень після кожного підвищення дози. Якщо пацієнт погано переносить зазначений режим добору дози, можна застосувати менш значне збільшення дози або більш тривалі інтервали між збільшенням.

У деяких пацієнтів позитивний результат досягається при добовій дозі топірамату 50 мг. У клінічних дослідженнях пацієнти отримували добові дози топірамату до 200 мг на добу. Таке дозування може бути ефективним у деяких пацієнтів, однак рекомендовано призначати його з обережністю з метою попередження підвищеної частоти виникнення побічних реакцій.

Діти.

Топамакс® (топірамат) не рекомендовано для лікування чи профілактики мігрені у дітей через недостатність даних з безпеки та ефективності.

Загальні рекомендації з дозування Топамаксу® для особливих груп пацієнтів.

Порушення функції нирок.

З огляду на те, що плазматичний та нирковий кліренс топірамату знижені у пацієнтів з порушеною функцією нирок (CLCR ? 60 мл/хв), таким хворим топірамат має призначатися з обережністю. Особам з відомою порушеною функцією нирок може знадобитися більше часу для досягнення стійкого стану після прийому кожної дози.

Топірамат видаляється з плазми крові під час гемодіалізу, тому пацієнтам з останньою стадією ниркової недостатності рекомендовано призначати додаткову дозу Топамаксу®, яка дорівнює приблизно половині денної дози в ті дні, коли пацієнт перебуває на гемодіалізі. Додаткову дозу потрібно розділити на два прийоми та застосовувати на початку та після завершення процедури гемодіалізу. Додаткова доза може бути змінена залежно від характеристик обладнання для гемодіалізу, яке використовується.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів, які мають порушення функції печінки від помірного до тяжкого ступеня, топірамат має призначатися з обережністю, зважаючи на знижений кліренс топірамату.

Пацієнти літнього віку.

Для лікування літніх пацієнтів коригування дози не потрібне, якщо вони не мають порушення функції нирок.

Побічні реакції.

Безпечність топірамату оцінювалась на основі бази даних клінічних досліджень, яка включала 4111 пацієнтів (3182 – на топіраматі і 929 – на плацебо), які брали участь у 20 подвійних сліпих дослідженнях? та 2847 пацієнтів, які брали участьe 34 відкритих дослідженнях відповідно. У даних дослідженнях проводилось оцінювання топірамату як додаткової терапії для лікування первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів, вперше діагностованих часткових нападів, нападів, пов’язаних із синдромомLennoxGastaut, монотерапії для вперше чи нещодавно діагностованої епілепсії чи профілактики мігрені. Більшість побічних реакцій були від помірного до середнього ступеня тяжкості.За частотою небажані реакції, які спостерігались, класифіковані наступним чином: дуже часто (? 1/10), часто (? 1/100 до < 1/10) та нечасто (? 1/1000 до < 1/100).

Найбільш частими небажаним реакціями (з частотою появи >5 та більше, ніж у групі, в якій застосовували плацебо, у щонайменше 1 показанні у подвійних сліпих контрольованих дослідженнях із застосуванням топірамату) були: анорексія, знижений апетит, брадифренія, депресія, порушення мови, безсоння, порушення координації рухів, порушення концентрації уваги, запаморочення, дизартрія, дисгезія, гіпоестезія, летаргія, труднощі із запам’ятовуванням, ністагм, парестезія, сонливість, тремор, диплопія, помутніння зору, діарея, нудота, втомлюваність, дратівливість та зменшення маси тіла.

Дослідження:

дуже часто – зниження маси тіла;

часто – збільшення маси тіла;

нечасто – наявність кристалів у сечі, тест на координацію ходьби із відхиленням від норми, знижена кількість лейкоцитів;

рідко – зниження рівня бікарбонату в крові.

З боку серцево-судинної системи:

нечасто – брадикардія, синусова брадикардія, пальпітації, артеріальна гіпотензія, припливна ортостатична гіпотензія, припливи;

рідко – феномен Рейнода.

З боку крові та лімфатичної системи:

часто – анемія;

нечасто – лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, еозинофілія;

рідко – нейтропенія*.

З боку центральної нервової системи:

дуже часто – парестезія, сонливість, запаморочення;

часто – порушення концентрації уваги, труднощі із запам’ятовуванням, амнезія, когнітивні розлади, порушення мислення, розлади психомоторних функцій, конвульсії, порушення координації, тремор, летаргія, гіпоестезія, ністагм, дисгезія, порушення рівноваги, дизартрія, інтенційний тремор, седація;

нечасто – пригнічення свідомості,grandmal конвульсії, порушення поля зору, комплексні часткові напади, порушення мови, психомоторна гіперактивність, втрата свідомості, розлади сенсорної системи, слинотеча, гіперсомнія, афазія, повторюваність мови, гіпокінезія, дискінезія, постуральне запаморочення, поганий сон, відчуття печіння, втрата сенсорності, паросмія, мозочковий синдром, дизестезія, гіпогезія, ступор, незграбність, аура, агезія, дизграфія, дисфазія, периферальна нейропатія, стан перед втратою свідомості, дистонія, відчуття «мурашок по тілу»;

рідко – апраксія, порушення циркадного ритму, гіперестезія, гіпосмія, аносмія, есенціальний тремор, акінезія, відсутність відповіді на подразники.

З боку органа зору:

часто – помутніння зору, диплопія, розлади зору;

нечасто – зниження гостроти зору, скотома, міопія*, незвичні відчуття в очах*, сухість очей, фотофобія, блефароспазм, посилення сльозовиділення, фотопсія, мідріаз, пресбіопія;

рідко – одностороння сліпота, короткочасна сліпота, глаукома, порушення акомодації, змінене візуальне сприйняття глибини, мерехтлива скотома, набряк повік*, нічна сліпота, амбліопія;

не відомо – закритокутова глаукома*, макулопатія*, розлади руху очей*.

Порушення слуху та вестибулярного апарату:

часто – вертиго, тинітус, біль у вухах;

нечасто – глухота, однобічна глухота, нейросенсорна глухота, відчуття дискомфорту у вухах, порушення слуху.

Респіраторні, тораїдальні та медіастинальні порушення:

часто – диспное, епістаксис, закладеність носа, ринорея;

нечасто – диспное при фізичному напруженні, параназальна синусова гіперсекреція, дисфонія.

З боку шлунково-кишкового тракту та гепатобіліарної системи:

дуже часто – нудота, діарея;

часто – блювання, запор, верхній абдомінальний біль, диспептичні явища, черевний біль, сухість у роті, відчуття дискомфорту у шлунку, парестезія слизової оболонки рота, гастрит, абдомінальний дискомфорт;

нечасто – панкреатит, метеоризм, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, нижній абдомінальний біль, гіпоестезія рота, гінгівальна кровотеча, здуття, відчуття дискомфорту в епігастрії, абдомінальна чутливість, гіперсекреція слини, біль у роті, запах з рота, глосалгія.

З боку сечовидільної системи:

часто – нефролітіаз, полакіурія, дизурія;

нечасто – камені в сечі, нетримання сечі, гематурія, нетримання, біль при сечовипусканні, норкова коліка, нирковий біль;

рідко – камені в сечовивідних шляхах, нирковоканальцевий ацидоз*.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

часто – алопеція, висипання, свербіж;

нечасто – ангідроз, гіпоестезія обличчя, кропив’янка, еритема, генералізований свербіж, макулярні висипання, знебарвлення шкіри, алергічний дерматит, набрякання обличчя;

рідко – Синдром Стівена-Джонсона*, мультиформна еритема*, незвичний запах шкіри, періорбітальний набряк*, локалізована кропив’янка;

не відомо – токсичний епідермальний некроліз*.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини:

часто – артралгія, м’язові спазми, міалгія, м’язові посмикування, м’язова слабкість, м’язово-скелетний біль у грудях;

нечасто – набрякання суглобів*, м’язово-скелетна нееластичність, біль у боці, м’язова втомленість;

рідко – відчуття дискомфорту в кінцівках*.

З боку метаболізму:

часто – анорексія, зниження апетиту;

нечасто – метаболічний ацидоз, гіпокаліємія, підвищений апетит, полідипсія;

рідко – гіперхлоремічний ацидоз.

Інфекції та інвазії:

дуже часто – назофарингіт*.

Загальні порушення:

часто – пірексія, астенія, дратівливість, розлади ходи, незвичні відчуття, нездужання;

нечасто – гіпертермія, відчуття спраги, грипоподібна хвороба*, повільність, відчуття периферичного холоду, відчуття сп’яніння, відчуття тривоги;

рідко – набряк обличчя, кальциноз.

Соціальна поведінка:

рідко – нездатність до навчання.

З боку імунної системи:

часто – гіперчутливість;

не відомо – алергічний набряк*, набряк кон’юнктиви*.

З боку репродуктивної системи:

нечасто – еректильна дисфункція, статева дисфункція.

Психічні порушення:

дуже часто – депресія;

часто – брадифренія, безсоння, порушення мови, тривожність, сплутаність свідомості, дезорієнтація, агресія, зміни настрою, схвильованість, коливання настрою, депресивний настрій, злість, незвична поведінка;

нечасто – суїцидальні думки, спроба самогубства, галюцинації, психотичні порушення, слухові галюцинації, апатія, недостатність спонтанного мовлення, порушення сну, вплив на лабільність, зниження лібідо, відчуття занепокоєння, плач, дисфемія, ейфорійний настрій, параноя, персеверація мислення, напади паніки, плаксивість, порушення здатності читати, первинне безсоння,flat affect, незвичне мислення, втрата лібідо, апатія, байдужість, безсоння середнього ступеня, порушення концентрації уваги, пробудження рано-вранці, панічні реакції, піднесений настрій;

рідко – манія, аноргазмія, розлади панічного типу, розлади статевого збудження, відчуття відчаю*, незвичний оргазм, гіпоманія, зниження відчуттів при оргазмі.

*побічні реакції, які відмічено в постмаркетинговому періоді (спонтанні повідомлення). Їх частоти було вирахувано, беручи за основу дані клінічних досліджень.

Діти.

Побічні реакції, які спостерігались у дітей частіше (з частотою у? 2 рази), ніж у дорослих у подвійних сліпих контрольованих дослідженнях: знижений апетит, підвищений апетит, гіперхлоремічний ацидоз, гіпокаліємія, розлади поведінки, агресія, апатія, первинне безсоння, суїцидальні думки, порушення концентрації уваги, летаргія, порушення циркадного ритму, поганий сон, посилення сльозовиділення, синусова брадикардія, незвичне самопочуття, порушення ходи.

Небажані реакції, які спостерігалися лише у дітей у подвійних сліпих контрольованих дослідженнях: еозинофілія, психомоторна гіперактивність, вертиго, блювання, гіпертермія, пірексія та труднощі з навчанням.

Передозування.

Повідомлялося про випадки передозування топіраматом. Ознаки та симптоми передозування Топамаксу®: судоми, сонливість, порушення мови та зору, диплопія, порушення мислення, порушення координації, летаргія, ступор, артеріальна гіпотензія, черевний біль, запаморочення, збудження або депресія. У більшості випадків клінічні прояви не були тяжкими, але були зареєстровані летальні випадки після передозування з використанням комбінації декількох лікарських засобів включно з топіраматом.

Передозування топірамату може спричиняти тяжкий метаболічний ацидоз (див. «Особливості застосування»).

Лікування.При гострому передозуванні Топамаксу®, якщо незадовго до цього хворий вживав їжу, необхідно одразу промити шлунок або спровокувати блювання. У дослідженніinvitro було встановлено, що активоване вугілля адсорбує топірамат. За необхідності проводять симптоматичну терапію. Ефективним заходом виведення топірамату з організму є гемодіаліз. Пацієнтам рекомендується адекватне підвищення об’єму вживаної рідини.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Показано тератогенну дію у мишей, щурів та кролів. У щурів топірамат проходить через плацентарний бар’єр.

Адекватних та добре контрольованих досліджень впливу Топамаксу® на вагітних жінок немає.

Дані реєстру вагітностей вказують на те, що може бути зв’язок між застосуванням Топамаксу під час вагітності та вадами розвитку (наприклад, черепно-лицьові дефекти, наприклад, вроджене розщеплення губи/піднебіння, гіпоспадія та аномалії різних систем тіла). Ці дані отримано при монотерапії топіраматом та лікуванні топіраматом як частини політерапії. Їх потрібно інтерпретувати з обережністю, оскільки для визначення підвищених ризиків утворення вроджених вад розвитку необхідно більше даних.

Крім того, дані з цих реєстрів та інших досліджень вказують на те, що порівняно з монотерапією, може існувати підвищений ризик тератогенних ефектів, які пов’язані із застосуванням протиепілептичних ліків у комбінованій терапії.

Жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати адекватні методи контрацепції.

Дослідження на тваринах показали виділення топірамату в молоко. Виділення топірамату у грудне молоко не було вивчено в контрольованих дослідженнях. Обмежені дослідження на пацієнтах показали присутність топірамату в грудному молоці. Оскільки більшість лікарських засобів виділяється у молоко, необхідно вирішити питання про доцільність припинення годування груддю або припинення прийому препарату, враховуючи ступінь його важливості для матері.

Визначення епілепсії. Проте в період вагітності Топамакс® слід застосовувати лише після інформування жінки про відомі ризики неконтрольованої епілепсії для вагітності, коли його потенційний позитивний ефект перевищує потенційний ризик для плода.

Визначення профілактики мігрені.Топірамат протипоказаний під час вагітності та жінкам дітородного віку, якщо вони не застосовують ефективні методи контрацепції (див. «Взаємодія з пероральними контрацептивами»).

Діти.

Монотерапія епілепсії.

Лікування дітей старше 6 років слід починати з прийому 0,5-1 мг/кг на ніч протягом першого тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 0,5-1 мг/кг на добу з тижневим або двотижневим інтервалом; денну дозу можна розділяти на два прийоми. Якщо дитина не може пристосуватись до режиму підбору дози, можна застосувати менш значне збільшення дози або більш тривалі інтервали між збільшенням. При доборі дози слід керуватись терапевтичною ефективністю.

Рекомендований рівень початкової цільової дози Топамаксу® при монотерапії у дітей старше 6 років становить 100 мг на добу, залежно від клінічної відповіді (це близько 2,0 мг/кг маси тіла на добу для дітей 6-16 років).

Додаткова терапія (парціальні напади з наявністю або відсутністю вторинної генералізації, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади чи напади, асоційовані з синдромомLennoxGastaut).

Діти старше 2 років.

Рекомендована загальна денна доза Топамаксу® (топірамату) для додаткової терапії становить, у середньому, 5-9 мг/кг маси тіла на день, розподілена на два прийоми. Лікування починається з добору дози шляхом прийому 25 мг (або менше, беручи за основу дозування 1-3 мг/кг маси тіла на день) на ніч протягом тижня. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 1-3 мг/кг маси тіла на день та приймати її у два прийоми до досягнення терапевтичного ефекту. При доборі дози слід керуватись терапевтичним ефектом.

У клінічних дослідженнях добре зарекомендувала себе доза по 30 мг/кг маси тіла на день.

Мігрень.

Топамакс® (топірамат) не рекомендовано для лікування чи профілактики мігрені у дітей через недостатність даних з безпеки та ефективності.

Особливості застосування.

У випадках, коли швидка відміна топірамату є медично обґрунтованою, рекомендовано здійснювати відповідний моніторинг стану пацієнта (див. «Особливості застосування»).

Як і при застосуванні інших протиепілептичних ліків, у деяких пацієнтів може спостерігатися зростання частоти нападів або виникнення нових типів нападів при застосуванні топірамату. Ці явища можуть бути наслідком передозування, зниження концентрацій у плазмі крові протиепілептичних препаратів, які застосовуються як супутня терапія, прогресування захворювання чи парадоксального ефекту.

Протиепілептичні препарати, зокрема Топамакс®, слід відміняти поступово, щоб звести до мінімуму можливість підвищення частоти нападів. У клінічних випробуваннях дози зменшували на 100 мг з тижневими інтервалами. У деяких хворих відміна препарату була прискорена й пройшла без ускладнень.

Головним шляхом виведення топірамату та його метаболітів у незміненому стані є екскреція нирками. Швидкість виведення з нирками залежить від функції нирок і не залежить від віку. У хворих з помірно або сильно вираженими вадами нирок для досягнення сталих концентрацій у плазмі може знадобитися від 10 до 15 днів, порівняно з 4 – 8 днями у хворих з нормальною функцією нирок.

Як і при будь-якому захворюванні, схема добору дози повинна орієнтуватись на терапевтичну ефективність (тобто ступінь зниження частоти нападів, відсутність побічних ефектів) і враховувати те, що у хворих з вадами функції нирок для встановлення стабільної концентрації топірамату в плазмі крові для кожної дози може знадобитись більш тривалий час.

Під час терапії топіраматом дуже важливе адекватне збільшення об’єму вживаної рідини, що може знизити ризик розвитку нефролітіазу, а також побічних ефектів, пов’язаних з дією фізичних навантажень і підвищених температур.

Розлади настрою/депресія.

Під час лікування топіраматом спостерігається підвищена частота виникнення розладів настрою та депресії.

Суїцид/суїцидальні думки.

Були повідомлення про випадки суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними препаратами з декількома показаннями. У мета-аналізі плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних ліків показано невеликий підвищений ризик суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення цього ризику невідомий, також наявні дані не виключають можливості підвищеного ризику для топірамату.

У подвійних сліпих контрольованих дослідженнях події, пов’язані з суїцидом (суїцидальні думки, спроби самогубства та випадки самогубства), траплялися з частотою 0,5 % у пацієнтів, які лікувалися топіраматом (46 з 8652 пацієнтів) і близько в 3 рази вищою частотою виникнення таких подій, ніж у пацієнтів, які застосовували плацебо (0,2 %; 8 з 4045 пацієнтів).

Тому потрібно проводити моніторинг ознак суїцидальних думок та поведінки пацієнтів з призначенням відповідного лікування. Пацієнтам (та доглядальникам пацієнтів) має бути рекомендовано звертатись за консультацією до лікаря при першій появі ознак суїцидальних думок та поведінки.

Нефролітіаз.

У деяких хворих, особливо у тих, які мають схильність до нефролітіазу, може підвищитись ризик утворення каменів у нирках і пов’язані з ним симптоми, такі як ниркова коліка, нирковий біль чи біль у боці. Факторами ризику розвитку нефролітіазу є схильність до утворення каменів у минулому, нефролітіаз у сімейному анамнезі, гіперкальціурія. Жоден із цих факторів ризику не може достатньою мірою передбачати виникнення каменів під час прийому топірамату. Крім того, ризик може бути підвищений у хворих, які приймають супутні препарати, що спричиняють розвиток нефролітіазу.

Пацієнти із захворюваннями печінки.

Пацієнтам з ушкодженнями печінки Топамакс® повинен призначатися з обережністю, оскільки кліренс топірамату може зменшитись.

Гостра міопія та вторинна закритокутова глаукома.

При застосуванні Топамаксу® був зареєстрований прояв синдрому, що складався з гострої міопії, асоційованої ізвторинною закритокутовою глаукомою.Синдром включав гострий напад зниження гостроти зору та/або очний біль. Офтальмологічні прояви можуть включати міопію, зменшення глибини передньої камери, гіперемію (почервоніння очей) та підвищений внутрішньоочний тиск. Також може спостерігатися мідріаз. Описаний синдром може бути пов’язаний із супрациліарним випотом, що спричиняє зсув кришталика та райдужної оболонки і розвитоквторинної закритокутової глаукоми.Як правило, симптоми виникали після місяця первинної терапії Топамаксом®. На відміну відпервинної відкритокутової глаукоми, що рідко спостерігається у пацієнтів віком до 40 років,вторинна закритокутоваглаукома,по’язана із застосуванням топірамату, спостерігалась як у дітей, так і у дорослих. Лікування передбачає відміну Топамаксу®, якщо лікар вважатиме це за доцільне та вжиття відповідних заходів для зниження внутрішньоочного тиску. Такі заходи загалом призводять до зниження внутрішньоочного тиску.

Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології за відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень або навіть до втрати зору.

Потрібно визначити, чи можна призначати топірамат пацієнтам з порушеннями зору в історії хвороби.

Метаболічний ацидоз.

При застосуванні топірамату може виникати гіперхолеремічний, не пов’язаний із дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз (наприклад, зниження концентрації бікарбонатів у плазмі нижче нормального рівня за відсутності респіраторного алкалозу). Зниження концентрації бікарбонатів сироватки крові є наслідком інгібування топіраматом печінкової карбоангідрази. У більшості випадків зниження концентрації бікарбонатів відбувається на початку прийому препарату, хоча даний ефект може виявлятись у будь-який період лікування топіраматом. Рівень зниження концентрації, як правило, невеликий або помірний (середнє значення становить 4 ммоль/л при застосуванні дорослими пацієнтами в дозі 100 мг на день і близько 6 мг на день на кілограм маси тіла при застосуванні в педіатричній практиці). У деяких випадках у пацієнтів відмічалося зниження концентрації нижче рівня 10 ммоль/л. Деякі захворювання або заходи лікування, що призводять до розвитку ацидозу (наприклад, захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогенна дієта, прийом деяких лікарських засобів), можуть бути додатковими факторами, що посилюють бікарбонатзнижуючий ефект топірамату.

Хронічний метаболічний ацидоз підвищує ризик утворення ниркових каменів та потенційно може призвести до виникнення остеопенії.

У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призвести до уповільнення росту.

У зв’язку з цим при лікуванні топіраматом рекомендується здійснювати необхідні дослідження, в тому числі визначення концентрації бікарбонатів у сироватці. При виникненні метаболічного ацидозу та його персистуванні рекомендується знизити дозу або припинити застосування топірамату (використовуючи прийом звуження дози).

Особливості дієти.

Коли у пацієнта зменшується маса тіла під час прийому Топамаксу®, може бути рекомендована підтримуюча дієта або посилене харчування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Як і всі інші протиепілептичні препарати, Топамакс® діє на центральну нервову систему та може спричиняти виникнення сонливості, запаморочення та інші подібні симптоми. Він також може викликати зорові порушення та/або помутніння зору. Зазначені побічні ефекти в основному досить слабо або помірно виражені, але можуть бути потенційно небезпечними для хворих, які керують автомобілем, або для тих, хто працює з технікою, особливо в тому випадку, коли хворий ще не має індивідуального досвіду застосування препарату.

Дослідження впливу на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводились.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив Топамаксу® на інші протиепілептичні препарати.

Поєднання прийому Топамаксу® з лікуванням іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїном, карбамазепіном, вальпроєвою кислотою, фенобарбіталом, примідоном) не впливає на значення їх сталих концентрацій у плазмі крові, за винятком такого в окремих хворих, у яких додавання Топамаксу® до фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фенітоїну в плазмі крові. Це може бути пов’язано з пригніченням специфічної поліморфної ізоформи ферменту (CYP2C19). Таким чином, у кожного хворого, який приймає фенітоїн і в якого розвиваються клінічні ознаки або симптоми інтоксикації, необхідно контролювати рівень фенітоїну у плазмі крові.

Дослідження фармакокінетичних взаємодій у пацієнтів, хворих на епілепсію, показало, що додавання топірамату до ламотрижину не має впливу на значення сталої концентрації ламотрижину в плазмі крові при дозах топірамату від 100 до 400 мг на добу. Крім того, не було виявлено змін у значенні сталої концентрації топірамату в плазмі крові протягом або після відміни лікування ламотрижином (середня доза – 327 мг на добу).

Топірамат інгібує фермент CYP2C19 та може інтерферувати з іншими речовинами, які метаболізуються цим ферментом (наприклад, діазепам, іміпрамін, моклобемід, прогуаніл, омепразол).

Вплив інших протиепілептичних препаратів на Топамакс®.

Фенітоїн і карбамазепін знижують концентрації Топамаксу® в плазмі. Додавання (або відміна) фенітоїну або карбамазепіну до лікування Топамаксом® може вимагати зміни доз останнього. Дозу слід підбирати, орієнтуючись на досягнення необхідного терапевтичного ефекту.

Додавання (або відміна) вальпроєвої кислоти не спричинює терапевтично значущих змін концентрації Топамаксу® у плазмі крові і, відповідно, не потребує зміни доз Топамаксу®.

Результати зазначених взаємодій наведені нижче.

ПЕП , що додається

Концентрація ПЕП

Концентрація Топамаксу®

Фенітоїн

«**

?

Карбамазепін

«

?

Вальпроєва кислота

«

«

Фенобарбітал

«

НД

Примідон

«

НД

« = відсутність ефекту;

** = підвищення концентрації у поодиноких хворих;

<![if !supportLists]>? <![endif]>= зниження концентрації в плазмі крові;

НД = не досліджувалась;

ПЕП = протиепілептичний препарат.

Інші лікарські взаємодії.

Дигоксин.У дослідженнях з використанням одноразової дози площа під кривою«концентраціїя-час» дигоксину в плазмі крові (AUC) при одночасному прийомі Топамаксу® зменшувалась на 12 %. Терапевтична значущість цього спостереження не з’ясована. При призначенні (або відміні) Топамаксу® хворим, які приймають дигоксин, особливу увагу необхідно приділяти рутинному моніторуванню концентрації дигоксину в сироватці крові.

Засоби, що пригнічують ЦНС.У межах клінічних досліджень наслідки сумісного введення Топамаксу® з алкоголем або іншими речовинами, що пригнічують функції ЦНС, не вивчались. Не рекомендується приймати Топамакс® разом із вживанням алкоголю або іншими препаратами, що спричиняють пригнічення функції ЦНС.

Звіробій продірявлений (Hypericumperforatum).При одночасному застосуванні топірамату та звіробою продірявленого існує ймовірність виникнення ризику знижених концентрацій у плазмі крові, які є результатом втрати ефективності. Клінічних досліджень з оцінки цієї потенційної взаємодії немає.

Пероральні контрацептиви.У дослідженнях лікарської взаємодії з пероральними контрацептивами, в яких використовується комбінований препарат, що містить норетиндрон (1 мг) та етинілестрадіол (35 мг), застосування Топамаксу® у дозах 50–200 мг на добу не асоційоване із статистично значущими змінами в середньому впливові (AUC) кожного з компонентів перорального контрацептиву. В іншому дослідженні суттєве дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу спостерігалося при дозуванні Топамаксу® 200, 400 та 800 мг на добу (18 %, 21 % та 30 % відповідно), коли як і супровідна терапія застосовувалась вальпроєва кислота. В обох дослідженнях Топамакс® (50-200 мг на добу, що застосовувався здоровими добровольцями, та 200-800 мг на добу, який приймали пацієнти, хворі на епілепсію) суттєво не впливав на норетиндрон. Хоча спостерігалось дозозалежне зниження в ефективності етинілестрадіолу у дозах 200 – 800 мг на добу (у пацієнтів з епілепсією), не виявлено суттєвої дозозалежної зміни в ефективності етинілестрадіолу у дозах 50–200 мг на добу (у здорових добровольців). Клінічна значущість наведених змін не відома. Ризик зниження ефективності контрацептивів і посилення проривних кровотеч повинен враховуватись у пацієнток, які приймають пероральні контрацептиви разом із Топамаксом®. Пацієнток, які приймали пероральні контрацептиви, необхідно просити повідомляти про будь-які зміни у строках та характері менструацій. Навіть за відсутності проривних кровотеч ефективність контрацептивів може бути знижена.

Препарати літію.У здорових добровольців спостерігалося зниження (до 18 %)AUC літію під час прийому топірамату в дозі 200 мг на добу. У пацієнтів із біполярними розладами фармакокінетика літію залишалась незміненою при лікуванні топіраматом у дозах 200 мг на добу, тоді як при застосуванні топірамату в дозах 600 мг на добу спостерігалося збільшенняAUC літію (до 26 %). Зважаючи на це, рекомендується проводити моніторинг рівня літію при одночасному застосуванні разом із топіраматом.

Рисперидон.Дослідження взаємодії, що проводилися на здорових добровольцях і пацієнтах з біполярними розладами із застосуванням однієї та багатьох доз препарату, показали схожі результати. При одночасному застосуванні разом із топіраматом у зростаючих дозуваннях з 100, 250 та 400 мг на добу спостерігалося зниженняAUC рисперидону, призначеного в дозах 1-6 мг на добу, до 16 % та 33 % для дозувань 250 і 400 мг на добу відповідно. Однак відмінності в AUC для загальних активних метаболітів між лікуванням тільки рисперидоном та комбінованим лікуванням з топіраматом не були статистично значущими. Спостерігались мінімальні зміни у фармакокінетиці активних метаболітів (рисперидон + 9-гідроксирисперидон), і жодних змін не спостерігалося щодо 9-гідроксирисперидону. Також не спостерігались клінічно значущі зміни в фармакокінетиці активних метаболітів як рисперидону, так і топірамату. При включенні топірамату (250–400 мг на добу) до терапії рисперидоном (1-6 мг на добу) спостерігалась підвищена частота появи побічних реакцій, порівняно з періодом лікування до включення топірамату (90 % та 54 % відповідно). Найбільш частими побічними реакціями після включення топірамату до лікування рисперидоном були: сонливість (27 % та 12 %), парестезія (22 % та 0 %) та нудота (18 % та 9 % відповідно).

Гідрохлортіазид.Лікарська взаємодія оцінювалася на здорових добровольцях при роздільному та одночасному застосуванні гідрохлортіазиду (25 мг) і топірамату (96 мг). Результати досліджень показали, що при одночасному прийомі топірамату та гідрохлортіазиду відбувається збільшенняCmax топірамату на 27 % таAUC топірамату на 29 %. Клінічна значущість цих досліджень не відома. Призначення гідрохлортіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може вимагати коригування дози топірамату. Фармакокінетичні параметри гідрохлортіазиду не піддавалися значним змінам при супутній терапії топіраматом. Клінічні лабораторні дослідження показали зниження рівня калію в сироватці крові при застосуванні топірамату або гідрохлортіазиду, яке було більш суттєвим при застосуванні топірамату та гідрохлортіазиду у комбінації.

Метформін.У дослідженні взаємодії, що проводилось на здорових добровольцях, оцінювались сталі значення фармакокінетичних параметрів метформіну та топірамату у плазмі крові у випадку, коли застосовувався лише метформін та коли метформін та топірамат застосовувались одночасно. Результати цього дослідження показали, що середні Cmax та AUC0-12h метформіну зросли на 18 % та 25 % відповідно, в той час як середній CL/F зменшився на 20 %, коли метформін застосовувався разом з топіраматом. Топірамат не впливав на tmax метформіну. Клінічна значущість дії метформіну на фармакокінетику топірамату не відома. Ймовірно, що пероральний кліренс плазми крові топірамату знижується при застосуванні разом з метформіном. Рівень зміни кліренсу невідомий. У випадку призначення або відміни Топамаксу® пацієнтам, яким призначений метформін, необхідно приділяти значну увагу ретельному дослідженню їх діабетичного статусу.

Піоглітазон.У дослідженні взаємодії, що проводилось на здорових добровольцях, оцінювались сталі значення фармакокінетичних параметрів піоглітазону та топірамату у плазмі крові при застосуванні окремо та одночасно. Показано зниження AUC?,ss піоглітазонуна 15 %, яке не пов’язане з Cmax,ss, однак результат не статистично значущий. Крім того, було показано зниження Cmax,ss та AUC?,ss активного гідроксиметаболіту на 13 % та 16 % відповідно та зниження Cmax,ss та AUC?,ss активного кетометаболіту на 60 %. Клінічна значущість цих результатів не встановлена. При одночасному призначенні пацієнтам Топамаксу® та піоглітазону необхідно приділяти особливу увагу ретельному дослідженню діабетичного статусу цих пацієнтів.

Глібурид.У дослідженні взаємодії, що проводилось на пацієнтах, хворих на діабет типу ІІ, оцінювались сталі значення фармакокінетичних характеристик глібуриду та топірамату у плазмі крові, у випадку, коли застосовувався лише глібурид (5 мг на добу) та коли глібурид та топірамат застосовувались одночасно (150 мг на добу). Спостерігалось зниження AUC24глібуриду на 25 % під час застосування топірамату. Системний вплив активних метаболітів, 4-трансгідроксиглібуриду та 3-цисгідроксиглібуриду, був також знижений на 13 % та 15 % відповідно. Супровідне лікування глібуридом не мало впливу на сталі значення фармакокінетичних параметрів топірамату.

При одночасному призначенні пацієнтам Топамаксу® та глібуриду необхідно приділяти особливу увагу ретельному дослідженню діабетичного статусу цих пацієнтів.

Інші препарати.Одночасне застосування Топамаксу® та інших препаратів, що спричинюють виникнення нефролітіазу, може підвищувати ризик утворення конкрементів у нирках. Під час лікування Топамаксом® слід уникати застосування таких препаратів, оскільки вони можуть спричинювати фізіологічні зміни, які призводять до нефролітіазу.

Вальпроєва кислота.Одночасне застосування топірамату разом з вальпроєвою кислотою спричинювало гіперамоніємію з або без енцефалопатії у пацієнтів, які добре переносили терапію зазначеними препаратами окремо. У більшості випадків симптоми та ознаки зникали після припинення прийому одного з препаратів. Зазначена побічна дія не пов’язана із фармакокінетичною взаємодією. Зв’язок розвитку гіперамоніємії з монотерапією топіраматом або з одночасним застосуванням інших протиепілептичних препаратів не встановлений.

Додаткові дослідження лікарської взаємодії.

Для оцінки потенційно можливих варіантів лікарської взаємодії між топіраматом та іншими лікарськими засобами були проведені додаткові клінічні дослідження. Зміни вCmax,ss та AUCяк результат взаємодії наведено нижче. У першій колонці вказано лікарський засіб, що застосовується під час супровідної терапії. Друга колонка (концентрація лікарського засобу, що застосовується під час супровідної терапії) описує зміни в концентрації лікарського засобу, що застосовується під час супровідної терапії, при додаванні топірамату. У третій колонці (концентрація топірамату) вказано вплив одночасного застосування лікарського засобу на концентрацію топірамату.

Сумарні результати додаткових клінічних фармакокінетичних досліджень взаємодій лікарських засобів.

ЛЗ , що додається

Концентрація ЛЗа

Концентрація Топамаксу®а

Амітриптилін

«

20% збільшенняCmax таAUC для метаболіту нортрипталіну

НД

Дигідроерготамін

(перорально та підшкірно)

«

«

Галоперидол

«

31% збільшенняAUC для метаболіту

НД

Пропранолол

«

17% збільшенняCmax для 4-ОН пропранололу (топірамат 50 мг)

9 % та 16% збільшенняCmax і 9 % та 17% збільшенняAUC (пропранолол 40 мг та 80 мг)

Суматриптан

(перорально та підшкірно)

«

НД

Пізотифен

«

«

Дилтіазем

25 % 20 % зменшенняAUC для дилтіазему та 18% зменшенняDEA*,« дляDEM*

20% збільшенняAUC

Венлафаксин

«

«

Флунаризин

16 % збільшенняAUC (топірамат 50 мг)b

«

а виражена у відсотках від значення Cmax в плазмі крові та AUC при монотерапії.

« = відсутність змін Cmax в плазмі крові та AUC (не більше 15% від вихідних даних);

НД = не досліджувалась;

*DEA = дезацетилдилтіазем, *DEM =N-диметилдилтіазем;

b AUC флунаризину зросла на 14 % в осіб, які приймали тільки флунаризин. Зростання впливу може бути пов’язане з його накопиченням під час досягнення стійкого стану.

Клінічні дослідження показали, що прийом топірамату може призвести до зниження рівня бікарбонату крові в середньому на 4 ммоль/л (див. “Особливості застосування”).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Топірамат належить до класу сульфаматзаміщених моносахаридів. Точний механізм, за яким топірамат спричинює протинападову та профілактичну дію проти мігрені, невідомий. Електрофізіологічні та біохімічні дослідження на культурах нейронів виявили три властивості, які можуть бути пов’язані з протиепілептичною ефективністю топірамату. Топірамат блокує натрієві канали і пригнічує виникнення повторних потенціалів дії на фоні тривалої деполяризації мембрани нейрона. Топірамат підвищує активністьg-амінобутирату (ГАБА) у деяких підтипів ГАБА-рецепторів (у тому числі ГАБА-рецепторів), а також модулює активність самих ГАБА-рецепторів індукувати потік іонів хлору в нейрони, що свідчить про те, що топірамат посилює активність цього інгібіторного нейротрансмітера. Ця дія не блокується флумазенілом, антагоністом бензодіазепіну. До того ж, топірамат не збільшує тривалості часу, за якого іонні канали є відкритими, що відрізняє топірамат від барбітуратів, які модулюють ГАБА-рецептори.

Оскільки протиепілептичні властивості топірамату суттєво відрізняються від бензодіазепіну, він може модулювати підтип ГАБА-рецепторів, нечутливих до бензодіазепіну. Топірамат перешкоджає активації каїнатом чуттєвості підтипу каїнат/АМПК (?-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонова кислота)-рецепторів до глутамату, не впливає на активність N-метил-D-аспартату (NMDA) відносно підтипуNMDA-рецепторів. Ці ефекти топірамату є дозазалежними при концентрації препарату в плазмі крові від 1 мкмоль до 200 мкмоль, з мінімальною активністю в межах від 1 мкмоль до 10 мкмоль. Крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. За вираженістю цей фармакологічний ефект топірамату значно поступається ацетазоламіду – відомому інгібітору вугільної ангідрази, тому ця активність топірамату не вважається основним компонентом його протиепілептичної активності.

У дослідженнях на тваринах показано, що топірамат чинить протиконвульсивну дію у щурів та мишей у тестах максимальних електрошокових нападів та є ефективним у моделях епілепсій гризунів, які включають тонічні таabsencelike напади у епілептичних щурів та тонічні і клонічні напади, спровоковані у щурів шляхом збудження мозочкового мигдалика чи загальною ішемією. Топірамат лише слабко ефективний при блокуванні клонічних нападів, спричинених пентилентетразолом, антагоністом ГАБА-рецептора.

Дослідження на мишах, які отримували супутню терапію топіраматом та карбамазепіном чи фенобарбіталом, показали синергічну протиконвульсійну дію, а комбінація з фенітоїном виявила додаткову протиконвульсійну дію. У добре контрольованих додаткових дослідженнях не було показано кореляцій між концентраціями топірамату в плазмі крові та його клінічною ефективністю. Немає даних щодо толерантності у людини.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичний профіль топірамату порівняно з іншими протиепілептичними ліками характеризується тривалим періодом напівжиття в плазмі крові, лінійним характером фармакокінетики, переважно нирковим кліренсом, відсутністю суттєвого зв’язування з білками та відсутністю клінічно значущих активних метаболітів.

Топірамат не є потенційним індуктором ферментів, які метаболізують ліки, його можна застосовувати незалежно від прийому їжі, не потрібний звичайний моніторинг концентрацій топірамату в плазмі крові. У клінічних дослідженнях не було показано узгодженого зв’язку між концентраціями в плазмі крові та ефективністю чи побічними реакціями.

Всмоктування.Топірамат всмоктується швидко і ефективно. При пероральному застосуванні 100 мг топірамату здоровими особами середньої пікової концентрації в плазмі крові (Cmax) 1,5 мг/мл було досягнуто за період від 2 до 3 годин (Тmax). За даними радіоактивних міток, отриманих із сечі, середній рівень всмоктування пероральної дози 100 мг 14С-топірамату становить щонайменше 81 %. Вживання їжі не спричиняє клінічно вагомої дії на біодоступність топірамату.

Розподіл в організмі.З білками плазми зв’язується 13-17% топірамату. Показано, що ділянка зі слабкою здатністю зв’язуватись із топіраматом в/на еритроцитах досягає порога насичення при концентраціях у плазмі крові понад 4 мкг/мл. Величина об’єму розподілу варіює в обернено пропорційній залежності від дози. Після одноразового прийому дози від 100 до 1200 мг середній об’єм розподілу становить 0,55–0,8 л/кг. Величина об’єму розподілу залежить від статі: у жінок вона становить приблизно 50% від значень, що спостерігаються у чоловіків, що пов’язують з більш високим вмістом жирової тканини в організмі жінок, тобто дана різниця не є клінічно зумовленою.

Метаболізм.Після перорального застосування метаболізується близько 20% від прийнятої дози. Але у хворих, які отримують супутню терапію протиепілептичними препаратами, що індукують ферменти, які відповідають за метаболізм лікарських засобів, метаболізм топірамату підвищувався до 50%. Із плазми крові, сечі і фекалій людини були виділені та ідентифіковані шість практично неактивних метаболітів, які утворені шляхом гідроксилювання, гідролізу та глюкуронідації. Кожен з цих метаболітів складає менш ніж 3 % від загальної кількості мічених метаболітів, які виділяються після застосування 14С-топірамату. При дослідженні двох метаболітів, які складають більшу структурну частину топірамату, виявили, що вони мають невелику або зовсім не мають протиконвульсивної дії.

Виведення з організму.Основним шляхом виведення незміненого топірамату (щонайменше 81 % від дози) і його метаболітів у людини є нирки. Близько 66 % від дози 14С-топірамату виділяється у незміненому вигляді із сечею протягом 3 днів. При застосуванні 50 мг та 100 мг топірамату двічі на добу середній нирковий кліренс становить близько 18 мл/хв та 17 мл/хв відповідно. Ці дані узгоджуються з дослідженнями на щурах, у яких топірамат застосовувався одночасно з пробенецидом, і показано суттєве підвищення ниркового кліренсу топірамату. Після перорального введення плазматичний кліренс препарату становить 20-30 мл/хв.

Топірамат має низьку індивідуальну варіабельність концентрацій у плазмі крові, тому його фармакокінетичні властивості є передбачуваними. Фармакокінетика топірамату має лінійний характер, плазматичний кліренс залишається постійним, аAUC у діапазоні доз від 100 до 400 мг зростає пропорційно дозі. У хворих з нормальною функцією нирок для досягнення сталої концентрації у плазмі крові може знадобитись від 4 до 8 днів. Величина Сmax після багаторазового перорального застосування 100 мг препарату двічі на день становить 6,76 мкг/мл. Після багаторазового прийому доз по 50 і 100 мг двічі на день середній період напіввиведення топірамату з плазми крові дорівнював приблизно 21 годині.

Супровідне багатодозове застосування топірамату, 100 та 400 мг двічі на добу, з фенітоїном чи карбамазепіном свідчить про зростання концентрації топірамату в плазмі крові пропорційно до дози.

У хворих з порушеннями функції нирок плазматичний та нирковий кліренс топірамату знижується (СLCR? 60 мл/хв). У хворих з останньою стадією ниркової хвороби плазматичний кліренс також знижений. Як наслідок, для заданої дози препарату очікуються вищі постійні концентрації топірамату у плазмі крові у хворих з порушенням функції нирок порівняно з особами, які не мають захворювань нирок. У людей літнього віку, які не мають захворювань нирок, плазматичний кліренс топірамату не змінюється. Топірамат ефективно виводиться з плазми крові шляхом гемодіалізу. У хворих з порушенням функції печінки від помірно виражених до тяжких плазматичний кліренс топірамату знижується.

Фармакокінетика у дітей віком до 12 років.Фармакокінетичні властивості топірамату у дітей, як і в дорослих, що виявлені при вивченні додаткової терапії, мають лінійний характер з дозонезалежним кліренсом та сталими рівнями концентрації в плазмі крові, що підвищуються пропорційно дозі. Однак діти мають більш високий рівень кліренсу та більш короткий період напіввиведення. Отже, рівні концентрації топірамату в плазмі крові для одних і тих же доз в міліграмах на кілограм маси тіла можуть бути нижчими для дітей порівняно з такими у дорослих. Як і в дорослих, протиепілептичні лікарські засоби, що індукуються печінковими ферментами, зменшують сталі рівні концентрації в плазмі крові.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

тверді желатинові капсули з корпусом білого кольору та прозорою безкольоровою кришечкою, з відповідними написами, вміст капсул – гранули білого або майже білого кольору:

25 мг – капсули № 1 з написом “Top” на кришечці та “25” – на корпусі;

50 мг – капсули № 0 з написом “Top” на кришечці та “50” – на корпусі.

Термін придатності.2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі до 25°С в сухому, недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 28 капсул у флаконі і в картонній пачці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Cilag AG, Switzerland.

Сілаг АГ, Швейцарія.

Місцезнаходження.

Cilag AG, Hochstrasse 201, 8200, Schaffhausen, Switzerland.

Сілаг АГ, Хохштрассе 201, 8200, Шаффхаузен, Швейцарія.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

САГЕНІТ

(SAGENIT)

Склад:

діюча речовина:

1 таблетка містить сигетину (мезодіетилетилендибензолсульфонату дикалію дигідрату)100 мг;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, кислота стеаринова, целюлоза мікрокристалічна.

Лікарська форма.Таблетки.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовуються у гінекології. Код АТСG02C X.

Клінічні характеристики.

Показання.

Клімактеричний синдром, який виявляється припливами, пітливістю, порушенням сну, дратівливістю, депресією, погіршенням пам’яті, дегенеративними змінами шкіри та слизових оболонок (ламкість нігтів, потоншання шкіри, утворення зморшок, дистрофія слизових оболонок сечостатевих шляхів).

Протипоказання.

Індивідуальна підвищена чутливість до компонентів препарату, метрорагія.

Спосіб застосування та дози.

Застосовують внутрішньо, незалежно від часу прийому їжі, по 1 таблетці на добу. Максимальна добова доза – 2 таблетки. Курс лікування становить 30-40 діб.

Побічні реакції.

З боку травної системи:

Можливі нудота, блювання. При тривалому застосуванні холестатична жовтяниця.

З боку нервової системи:

Запаморочення.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

Алергічні реакції (висипання на шкірі, набряк повік).

З боку сечостатевої системи:

При тривалому застосуванні – метрорагія

Передозування.Метрорагія, геморагічний шок. Лікування – відміна препарату, гемотрансфузія, парентеральне введення кровозамінників.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Протипоказано.

Період годування груддю. Протипоказано.

Діти.Не застосовують дітям.

Особливості застосування.

При нирковій недостатності, порушенні функції печінки, гіперліпопротеїнемії препарат застосовують з обережністю. Препарат містить лактозу, тому не застосовувати при спадковій непереносимості галактози, дефіциті лактази Лаппа або порушенні мальабсорбції глюкози-галактози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Слід зважати на можливість виникнення запаморочення при застосуванні препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.Фолієва кислота та препарати щитовидної залози підвищують ефективність застосування препарату. Сагеніт підсилює дію діуретичних, антиаритмічних, гіпотензивних засобів, антикоагулянтів, послаблює ефект дії препаратів чоловічих статевих гормонів.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Бере участь у реалізації позитивного та негативного зв’язку у гіпоталамо-гіпофізарно-яєчниковій системі, чинить стабілізуючу дію на гонадотропну функцію гіпофіза та гіпоталамічний центр, не виявляє естрогенної дії на органи-мішені, посилює скорочення матки, підвищує плацентарний кровотік, підвищує вміст у крові бета-ліпопротеїдів, чутливість до дії інсуліну, покращує утилізацію глюкози.

Фармакокінетика. Не вивчалася.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або майже білого кольору, плоско- циліндричні.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у сухому недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 1 або 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробники.

ВАТ «Нижфарм».

ЗАТ «Макіз-Фарма».

Місцезнаходження.

Російська Федерація, 603950, м. Нижній Новгород, ГСП-459, вул. Салганська, 7.

Російська Федерація, 109029, м. Москва, Автомобільний проїзд, буд. 6.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АСПРОВІТ

Склад лікарського засобу:

діюча речовина:1 шипуча таблеткамістить кислоти ацетилсаліцилової 500 мг;

допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат, кислота лимонна безводна, гліцин, натрію бензоат (Е 211), повідон.

Лікарська форма. Таблетки шипучі.

Таблетки білого кольору з фаскою, з цілісними краями.

Назваі місцезнаходження виробника.

ТОВ Вітале-ХД,вул. Мяеалусе, 2/2, Таллінн, 12618, Естонія.

Фармакотерапевтична група. Аналгетики і антипіретики. Код АТСN02B A01.

Препарат чинить аналгезуючу, протизапальну, жарознижувальну дію. Ацетилсаліцилова кислота завдяки необоротному інгібуванню ферменту циклооксигенази (ЦОГ) гальмує біосинтез простагландинів. В осередку запалення зменшує проникність капілярів, знижує активність гіалуронідази, обмежує енергетичне забезпечення запального процесу шляхом гальмування утворення АТФ. Знижує збудження центрів терморегуляції і больової чутливості, зменшує альгогенну дію брадикініну. Крім того, ацетилсаліцилова кислота інгібує агрегацію тромбоцитів шляхом блокування тромбоцитами синтезу тромбоксану А2.

Максимальна концентрація ацетилсаліцилової кислоти у плазмі крові спостерігається через

15-40 хвилин після прийому. Біодоступність ацетилсаліцилової кислоти становить приблизно

60 % при прийомі менше 500 мг і 90 % – при прийомі більше 1 г у зв’язку з насиченням процесу гідролізу у печінці. Ацетилсаліцилова кислота швидко гідролізується з утворенням саліцилової кислоти,яка також має фармакологічну активність. Ацетилсаліцилова кислота та саліцилова кислота швидко розподіляються по всіх тканинах організму. Ці кислоти проникають крізь плацентарний бар’єр, а також потрапляють у грудне молоко. Саліцилова кислота інтенсивно зв’язується з білками плазми крові (90 %). Період напіввиведення з плазми крові ацетилсаліцилової кислоти становить 15-20 хвилин, а саліцилової кислоти – 2-4 години.

Ацетилсаліцилова кислота метаболізується головним чином у печінці і виводиться в основному із сечею.

Прослушать

Показання для застосування.

• Симптоматичне лікування больового синдрому легкої і середньої тяжкості та/або підвищеної температури тіла.

• Симптоматичне лікування ревматичних запалень.
<![if !supportLineBreakNewLine]>
<![endif]>

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ацетилсаліцилової кислоти або інших саліцилатів, а також до інших компонентів препарату; бронхіальна астма, кропив’янка, риніт в анамнезі, спричинені застосуванням саліцилатів або інших лікарських засобів, особливо нестероїдних протизапальних засобів; активні пептичні виразки; геморагічний діатез; гемофілія; підвищений ризик кровотеч; гіпотромбінемія; дефіцит вітаміну К; тяжка ниркова недостатність; тяжка печінкова недостатність; тяжка серцева недостатність; нефролітіаз; аневризма аорти; дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази; одночасне застосування з метотрексатом у дозах понад

15 мг/тиждень; одночасне застосування високих доз препарату з непрямими антикоагулянтами, особливо при лікуванні ревматичних захворювань;І таIII триместри вагітності, період годування груддю; дитячий вік до 15 років.

Належні заходи безпеки при застосуванні.

Ацетилсаліцилову кислоту застосовують з особливою обережністю у таких випадках: підвищена чутливість до інших аналгетиків/протизапальних засобів та наявність інших видів алергії; шлунково-кишкові виразки в анамнезі або шлунково-кишкові кровотечі, а також хронічна або рецидивуюча виразкова хвороба; погіршення функції нирок; погіршення функції печінки.

Для запобігання передозуванню слід переконатися, що інші препарати, які пацієнт застосовує, не містять ацетилсаліцилової кислоти.

Ацетилсаліцилова кислота може провокувати бронхоспазм та спричинити напади астми або інші реакції гіперчутливості. Факторами ризику є наявність астми в анамнезі, поліноз, поліпи у носі чи хронічні захворювання дихальної системи. Це також стосується хворих, у яких виявляються алергічні реакції (наприклад, шкірні реакції, свербіж, кропив’янка) на інші речовини.

Внаслідок того, що ацетилсаліцилова кислота пригнічує агрегацію тромбоцитів і цей ефект зберігається протягом кількох днів після застосування, вона може підвищувати схильність до кровотеч протягом та після хірургічних втручань (у тому числі після невеликих оперативних втручань (наприклад, видалення зуба)). За 5-7 днів до проведення хірургічних втручань необхідно відмінити прийом препарату.

У низьких дозах ацетилсаліцилова кислота зменшує виведення сечової кислоти, тому може провокувати напад подагри у схильних до цього пацієнтів.

При проведенні тривалої терапії і/або прийомі ацетилсаліцилової кислоти у високих дозах необхідне спостереження лікаря і регулярний контроль рівня гемоглобіну.

Необхідно бути обережними, призначаючи препарат пацієнтам, які застосовують гіпоглікемічні засоби (потрібен регулярний контроль рівня цукру у крові), глюкокортикоїди, антигіпертензивні засоби, сечогінні препарати (необхідно забезпечити достатню гідратацію пацієнта і контроль функції нирок), антациди, що не всмоктуються і містять гідроксид магнію і/або алюмінію (їх необхідно приймати не раніше ніж через 2 години після прийому препарату).

Прослушать

Особливі застереження.
Застосування у період вагітності або годування груддю.

У I та III триместрах вагітності препарат протипоказаний. У II триместрі вагітності можливий разовий прийом препарату тільки після оцінки лікарем співвідношення ризик-користь.

Ацетилсаліцилова кислота проникає у грудне молоко, тому застосовувати препарат у період годування груддю протипоказано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Оскільки препарат може спричинити запаморочення, під час лікування слід утримуватися від керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.Прослушать

Dityam do 15rokiv ne mozhna pryznachaty preparat,shcho mistyt?atsetylsalitsylovu kyslotu,oskil?ky u razi virusnoi?infektsii?pidvyshchuyet?sya ryzyk vynyknennya syndromu Rey?ye.
Atsetylsalitsylova kyslota mozhe vyklykaty bronkhospazm,napad bronkhial?noi?astmy abo inshi reaktsii?pidvyshchenoi?chutlyvosti.Faktoramy ryzyku ye nayavnist?bronkhial?noi?astmy v anamnezi,lykhomanky,polipiv nosa,khronichnykh bronkholehenevykh zakhvoryuvan?,vypadkiv alerhii?v anamnezi (alerhichni rynity,vysypannya na shkiri).
Atsetylsalitsylova kyslota mozhe pidvyshchuvaty skhyl?nist?do krovotochyvosti,shcho povyazano z i?i?inhibuyuchym vplyvom na ahrehatsiyu trombotsytiv.Tse slid vrakhovuvaty pry neobkhidnosti khirurhichnykh vtruchan?,vklyuchayuchy nevelyki vtruchannya,yak vydalennya zuba.Pered khirurhichnym vtruchannyam,dlya zmenshennya krovotochyvosti v khodi operatsii?i v pislyaoperatsiy?nomu periodi,slid vidminyty pryy?om preparatu za 5-7dniv i dovesty do vidoma likarya.Pry neobkhidnosti zastosuvannya preparatu v period laktatsii?hrudne vyhodovuvannya slid prypynyty.
Atsetylsalitsylova kyslota zmenshuye vyvedennya sechovoi?kysloty z orhanizmu,shcho mozhe staty prychynoyu hostroho napadu podahry u skhyl?nykh patsiyentiv.

Словарь –Открыть словарную статью

Діти.

Препарат протипоказано застосовувати дітям віком до 15 років без наявності особливих показань (наприклад, хвороба Кавасакі). Препарати, що містять ацетилсаліцилову кислоту, не застосовують без консультації лікаря дітям при вірусних захворюваннях з пропасницею чи без неї. При певних вірусних захворюваннях, особливо при грипі А, В та вітряній віспі, виникає ризик синдрому Рейє, який є дуже рідкісною, але небезпечною для життя хворобою, що потребує невідкладного медичного втручання. Ризик може бути підвищеним, якщо ацетилсаліцилову кислоту застосовують як супутній лікарський засіб, проте причинно-наслідковий зв’язок у цьому випадку не доведений. Якщо вказані стани супроводжуються тривалим блюванням, це може бути ознакою синдрому Рейє.

Спосіб застосування та дози.

Приймати внутрішньо, після їди. Попередньо таблетку слід розчинити у склянці питної води (200 мл) кімнатної температури.

Дорослим та дітям віком від 15 років: по 1 таблетці (500 мг) до 6 разів на добу, при необхідності повторний прийом можливий через 4 години. При сильних болях і високій температурі – по

2 таблетки (1 г), але повторний прийом має бути не раніше ніж через 4 години, при такому режимі дозування приймати не більше 4 шипучих таблеток на день. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 6 таблеток (3 г).
Тривалість терапії без консультації лікаря становить не довше 3 днів для лікування гіпертермічної реакції та не
довше 5 днів для лікування больового синдрому.

Передозування.
Токсичність саліцилатів може бути результатом тривалого застосування препарату у терапевтичних дозах або гострої інтоксикації (при застосуванні >100 мг/кг/добу довше 2-х днів), спричиненої як випадковим проковтуванням дітьми, так і випадковим отруєнням, що потенційно загрожують життю.

Хронічнеотруєння саліцилатами може протікати безсимптомно, бо не має специфічних симптомів. Інтоксикація саліцилатами середнього ступеня тяжкості, або саліцилізм, зазвичай розвивається лише після повторного застосування препарату у високих дозах.

Симптоми: запаморочення, шум у вухах, підвищене потовиділення, нудота, блювання, головний біль та пригнічення свідомості (можна контролювати шляхом зниження дози). Шум у вухах може виникати при плазмовій концентрації від 150 до 300 мкг/мл. Більш тяжкі побічні ефекти виникають при концентрації понад 300 мкг/мл.

Основною особливістю гострогоотруєнняє тяжке порушення кислотно-лужного балансу, яке може залежати від віку пацієнта та тяжкості інтоксикації. Найрозповсюдженішою ознакою у дітей є метаболічний ацидоз. Тяжкість отруєння не можна оцінити, використовуючи лише дані плазмової концентрації. Невідкладна допомога при отруєнні ацетилсаліциловою кислотою визначається ступенем тяжкості, стадією та клінічними симптомами та відповідає стандартним методам надання невідкладної допомоги при отруєннях. Першочергові заходи мають бути спрямовані на прискорення виведення лікарського засобу, а також відновлення електролітного та кислотно-лужного балансу.

Симптоми отруєння легкого та середнього ступеня тяжкості: тахіпное, гіпервентиляція, дихальний алкалоз, підвищене потовиділення, нудота, блювання, алкалоз, лужна реакція сечі.

Терапія: промивання шлунка, повторне призначення активованого вугілля, форсований лужний діурез.

Симптоми отруєння тяжкого ступеня: дихальний алкалоз з компенсаторним метаболічним ацидозом, гіперпірексія, відчуття шуму у вухах, глухота; від гіпервентиляції, некардіогенного набряку легень до зупинки дихання та асфіксії; алкалоз, лужна реакція сечі; від порушень серцевого ритму, артеріальної гіпотензії до зупинки серця; дегідратація, олігурія, ниркова недостатність; гіпокаліємія, гіпернатріємія, гіпонатріємія, зміна функції нирок, порушення обміну глюкози, кетоз лабораторно проявляється у вигляді гіперглікемії, гіпоглікемії (особливо у дітей), підвищення рівня кетонових тіл; шлунково-кишкові кровотечі; від пригнічення функції тромбоцитів до коагулопатій; подовження протромбінового часу, гіпопротромбінемія, токсична енцефалопатія та пригнічення центральної нервової системи від млявості, пригнічення свідомості до коми та нападу судом.

Терапія: промивання шлунка, повторне призначення активованого вугілля, форсований лужний діурез, гемодіаліз у тяжких випадках, інфузія рідини та електролітів.

Побічні ефекти.

Порушення з боку травного тракту та гепатобіліарної системи:диспепсія, біль у животі. Рідко можливе запалення та ерозивно-виразкове ураження шлунково-кишкового тракту, що у поодиноких випадках призводить до кровотечі та перфорації з відповідними лабораторними та клінічними ознаками та симптомами.

Дуже рідко повідомлялося про транзиторне порушення функції печінки з підвищенням трансаміназ.

Порушення з боку крові:внаслідок того, щоацетилсаліцилова кислота пригнічує функцію тромобоцитів, її застосування може бути пов’язане з підвищенням ризику кровотечі. Спостерігалися такі види кровотеч: під час та після операції, гематоми, носові, урогенітальні, кровотечі з ясен. У рідкісних та поодиноких випадках повідомлялося про тяжкі кровотечі, такі як шлунково-кишкові, черепно-мозкові крововиливи (особливо у хворих із неконтрольованою артеріальною гіпертензією та/або при супутньому застосуванні антигемостатичних засобів), які інколи можуть потенційно загрожувати життю.

Кровотечі можуть призводити до гострої та хронічної постгеморагічної/залізодефіцитної анемії (внаслідок, наприклад, прихованих мікрокровотеч) із відповідними лабораторними та клінічними ознаками та симптомами, такими як астенія, блідість та гіпоперфузія.

Алергічні реакції:можливі реакції гіперчутливості з відповідними лабораторними та клінічними проявами: синдром астми, легкі та середньої тяжкості реакції, що потенційно вражають шкіру, дихальну, серцево-судинну систему, шлунково-кишковий тракт, і проявляються у вигляді висипання, кропив’янки, набряку, свербежу, некардіогенного набряку легень, та, дуже рідко, тяжких реакцій, таких як анафілактичний шок.

Порушення з боку нервової системи: повідомлялося про запаморочення та шум у вухах, що може бути ознаками передозування.
Синдром Рейє: однією з ознак якого є блювання, що не припиняється протягом тривалого часу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Протипоказані взаємодії:

метотрексат у дозі 15 мг/тиждень або вище:підвищує гемотоксичний ефект метотрексату (зниження ниркового кліренсу метотрексату протизапальними препаратами загалом та витіснення його з білків плазми крові, які зв’язуються з саліцилатами);

пероральні антикоагулянти: при прийомі ацетилсаліцилової кислоти у дозах понад 3 г/добу антикоагулянти витискаються зі сполук з білками плазми крові.

Поєднання, що потребують дотримання заходів безпеки при застосуванні:

метотрексат, що застосовується у дозі менше ніж 15 мг/тиждень:підвищує гемотоксичний ефект метотрексату (зниження ниркового кліренсу метотрексату протизапальними препаратами загалом та витіснення його з білків плазми крові, які зв’язуються з саліцилатами);

антикоагулянти, тромболітики/інші інгібітори агрегації тромбоцитів/гемостаз:

підвищують ризик кровотечі;

інші нестероїдні протизапальні засоби з саліцилатами у більших дозах: підвищують ризик утворення виразки та виникнення шлунково-кишкової кровотечі внаслідок синергічної дії;

урикозуричні засоби, такі як бензобромарон, пробенецид:знижує урикозуричний ефект (внаслідок конкурентної ниркової тубулярної елімінації сечової кислоти);

дигоксин:підвищує плазмову концентрацію дигоксину через зменшення виведення нирками;

протидіабетичні засоби,наприклад, інсулін, сульфонілсечовина: застосування високих доз ацетилсаліцилової кислоти посилює дію гіпоглікемічних препаратів за рахунок її гіпоглікемічної дії та витіснення сульфонілсечовини зізв’язку з білками плазми крові;

сечогінні у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у високих дозах:знижують ниркову фільтрацію шляхом зменшення синтезу ниркового простагландину;

глюкокортикостероїди, крім гідрокортизону, що застосовується як замісна терапія при хворобі Аддисона:знижують рівень саліцилату у крові за рахунок збільшення виведення його нирками протягом лікування кортикостероїдами, тому виникає ризик передозування саліцилату після їх відміни;

антигіпертензивні засоби, такі як інгібітори АПФ у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у високих дозах:знижують ниркову фільтрацію за рахунок пригнічення простагландинів, що мають судинорозширювальний ефект. Крім того, зменшують гіпотензивну дію;

протисудомні засоби: ацетилсаліцилова кислота посилює дію деяких протисудомних препаратів, таких як вальпроєва кислота та фенітоїн; посилює токсичність вальпроєвої кислоти внаслідок витіснення зі зв’язанного з білками стану;

алкоголь:підвищує пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту і збільшує тривалість кровотечі внаслідок адитивного ефекту;

селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну:підвищують ризик виникнення шлунково-кишкових кровотеч внаслідок можливої синергічної дії.

Прослушать

Термін придатності.3 роки.
Не використовувати лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
<![if !supportLineBreakNewLine]>
<![endif]>

Умови зберігання.
Зберігати в сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі від 15°С до 25°С.
<![if !supportLineBreakNewLine]>
<![endif]>

Упаковка.
По 12 таблеток у поліпропіленовому пеналі і картонній коробці або
по 12 (2 х 6) таблеток у ламінованих стрипах і картонній коробці.
<![if !supportLineBreakNewLine]>
<![endif]>

Категорія відпуску. Без рецепта.
<![if !supportLineBreakNewLine]>
<![endif]>

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

СОТАЛОЛ-АПО
(
SOTALOLAPO)

Склад:

діючаречовина:соталолу гідрохлорид;

1 таблетка містить 80 мг або 160 мг соталолу гідрохлориду;

допоміжні речовини: декстрати, метилцелюлоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний,індигокармін Е132.

Лікарська форма.Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Неселективні блокатори ?-адренорецепторів.

Код АТСC07A A07.

Клінічні характеристики.

Показання.

  • Шлуночкова екстрасистолія;
  • спонтанні та індуковані шлуночкові тахіаритмії;
  • суправентрикулярна тахікардія (у тому числі синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта);
  • пароксизмальна форма мерехтіння передсердь;
  • шлуночкові аритмії,які загрожують життю,зокрема стійка шлуночкова тахікардія.

Протипоказання.

  • Гіперчутливість до соталолу та сульфаніламідів;
  • підвищена чутливість до компонентів препарату;
  • гострий інфаркт міокарда;
  • гостра та хронічна серцева недостатністьIIIII ст (у стадії декомпенсації);
  • AV-блокадаII абоIII ст (якщо у пацієнта немає функціонуючого кардіостимулятора), кардіогенний шок;
  • шлуночкова тахікардія типу“torsades de pointes”;
  • синоатріальна блокада;
  • симптоматична синусова брадикардія;
  • синдром слабкості синусового вузла;
  • тяжка дисфункція синусового вузла;
  • артеріальна гіпотензія;
  • бронхіальна астма та хронічні обструктивні захворювання легень;
  • набряк гортані;
  • алергічний риніт;
  • вроджений або набутий синдром подовженого інтервалуQT;
  • тяжка або неконтрольована хронічна серцева недостатність;
  • ниркова недостатність (кліренс креатиніну<10 мл/хв);
  • цукровий діабет з кетоацидозом;
  • метаболічний ацидоз;
  • гіпокаліємія, гіпомагніємія;
  • нелікована феохромацитома;
  • кардіомегалія (без ознак серцевої недостатності);
  • оклюзійні захворювання периферичних судин (ускладнені гангреною, “переміжною” кульгавістю або болем у спокої), синдром Рейно;
  • анестезія препаратами, які спричиняють депресію міокарда;
  • період вагітності або годування груддю;
  • дитячий вік.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки приймають внутрішньо, не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю рідини. Лікування пацієнтів зі стійкою шлуночковою тахікардією необхідно розпочинати в умовах стаціонару.

Рекомендована початкова доза – 80 мг 2 рази на добу. Для досягнення терапевтичного ефектуу більшості випадків потрібна добова доза 160-320 мг у двох рівних розділених дозах (по 80 мг або по 160 мг 2 рази на добу). Максимальна добова доза – 480 мг. Дози необхідно підвищувати поступово, очікуючи після кожного підвищення 2-3 дні для досягнення рівноважної концентрації соталолу гідрохлориду в плазмі крові та адекватного контролю тривалості інтервалів QT.

Пацієнти з рефрактерними аритміями,які загрожують життю, можуть потребувати дози480-640 мг/добу, однак такі дози можна призначати лише тоді, коли потенційна користь від застосування препарату переважує підвищений ризик виникнення побічних ефектів, зокрема аритмій.

При виникненні брадикардії абоартеріальноїгіпотензії на початку терапії прийом препарату необхідно припинити. Пізніше Соталол-АПО знову може бути призначений у нижчих дозах. Зниження доз також може бути рекомендовано з метою зменшення симптомів слабкості і запаморочення, якщо артеріальний тиск крові залишається низьким протягом місяця і більше після початку терапії.

При лікуванні Соталолом-Апо шлуночкових аритмій, що загрожують життю,розпочинати терапію, а також підвищувати дози необхідно в умовах стаціонарупри наявності устаткування для моніторингу та оцінки варіабельності серцевого ритму. Дози підбирають індивідуально, виходячи з терапевтичної ефективності та чутливості. Проаритмічні ефекти можливі не лише на початку терапії, але і при кожному підвищенні доз.

У пацієнтів з порушенням функції нирок період напіввиведенняпрепаратуподовжується, для досягнення рівноважного стану в таких випадках потрібно більше часу. При кліренсі креатиніну < 60 мл/хв інтервали між прийомами Соталолу-Апо необхідно коригувати згідно з такими рекомендаціями:

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Інтервали між прийомами (год)та дози

> 60

Через12 годин. Рекоменд. доза.

30-60

Через24 години. ? рекоменд. дози.

10-30

Через 36-48 годин. ? рекоменд. дози.

<10<o:p>

Не рекомендовано.

При лікуванні пацієнтів з порушеннями функції нирок збільшувати дози можна лише після прийому не менше 5 або 6 доз із відповідними інтервалами.

Побічні реакції.

Серцево-судинна система: відхилення на ЕКГ, подовження інтервалуQT (що може викликати шлуночкову тахіаритмію), синкопальний або пресинкопальний стан, брадикардія, відчуття серцебиття, порушення провідності міокарда, АV-блокада, аритмії, ослаблення скорочувальної функції міокарда, посилення симптомів серцевої недостатності (набряк щиколоток, стоп, задишка), артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, прояви ангіоспазму (посилення порушення периферичного кровообігу, відчуття похолодання нижніх кінцівок, синдром Рейно), біль у грудях, в окремих випадках – шлуночкова пароксизмальна тахікардія типу “torsades de pointes”, посилення нападів стенокардії. Аритмогенні ефекти частіше спостерігаються у пацієнтів з тяжкими, небезпечними для життя аритміями і дисфункцією лівого шлуночка.

Шлунково-кишковий тракт: рідко – нудота, блювання, болі в епігастрії, метеоризм, діарея, запор, сухість у роті, зміни смаку, анорексія, порушення функції печінки (темна сеча, жовтушність склер або шкіри, холестаз), диспепсія.

ЦНС та периферична нервова система:головний біль, запаморочення, стомлюваність, слабкість, сонливість, зміни настрою, тривожність, судоми, сплутаність свідомості, галюцінації, парестезії, тремор; рідко – порушення сну, депресія; в окремих випадках – порушення гостроти зору, зменшення секреції сльозової рідини, сухість та біль в очах, запалення роговиці та кон’юнктиви, порушення слуху, світлобоязнь.

Ендокринна система:гіперглікемія, гіпоглікемія, гіпотиреоїдний стан.

Дихальна система: риніт, утруднення дихання, бронхоспазм, ларингоспазм, диспное.

Дерматологічні реакції: посилене потовиділення, гіперемія шкіри, псоріазоформний дерматоз, загострення симптомів псоріазу, алопеція.

Алергічні реакції: рідко – шкірний висип, свербіж, кропив’янка; анафілактичні реакції.

Лабораторні показники:тромбоцитопенія, агранулоцитоз, лейкопенія, зміни активності ферментів, рівня білірубіну, підвищення рівнів тригліцеридів та загального холестерину.

Інші:відчуттяпохолодання та ціанозкінцівок,астенія, пропасниця, урогенітальна/сексуальна дисфункція, біль у спині, артралгії, м’язова слабкість,біль ум’язах,синдром відміни.

Передозування.

Симптоми: виражена брадикардія, запаморочення, непритомність, слабкість, мідріаз, асистолія, симптоми кардіогенного або гіповолемічного шоку, серцева недостатність,AV-блокада, аритмія, шлуночкова екстрасистолія, “піруетна” тахікардія, ціаноз нігтів або долонь, судоми, виражена гіпотензія, утруднення дихання, бронхоспазм і гіпоглікемія.

Терапію соталолу гідрохлоридом необхідно припинити.Важливо здійснювати адекватнийЕКГ-моніторинг.Для зниження концентрацій соталолуу плазмі крові можна застосовувати гемодіаліз. Пацієнти повинні бути під ретельним медичним наглядом до нормалізації тривалості інтервалу QTс. Необхідна швидка корекція порушень електролітного і метаболічного балансу, оскільки вони можуть сприяти виникненню шлуночкових аритмій.

Лікування: промивання шлунка, призначення активованого вугілля. При брадикардії показані атропін, інші антихолінергічні препарати, агоністиb-адренорецепторів або трансвенозна електрокардіостимуляція; при блокаді серця (II або III ст) – ізопротеренол або трансвенозна електрокардіостимуляція; при серцевій недостатності – серцеві глікозиди, діуретики, глюкагон; при гіпотензії (залежно від асоційованих факторів) на додаток до атропіну і глікозидів наперстянки при необхідності доцільніше застосовувати епінефрин, а не ізопротеренол або норадреналін; при бронхоспазмі – стимуляториb2-адренорецепторів у вигляді аерозолю або амінофілін; при гіпоглікемії – внутрішньовенне введення глюкози; при “піруетній” тахікардії – епінефрин, магнію сульфат, трансвенозна електрокардіостимуляція, кардіоверсія постійним струмом.

Оскільки соталолу гідрохлорид є конкурентним антагоністом ізопротеренолу, високі дози ізопротеренолу можуть нейтралізувати багато ефектів надлишкових доз Соталолу-АПО, але у разі застосування ізопротеренолу необхідно бути готовим до ускладнень, які можуть спричинити його високі дози.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Оскільки досвід застосування соталолу у період вагітності відсутній, призначати препарат в цей період можна тільки при наявності точного діагнозу та абсолютних показань для його застосування, оцінки співвідношення користь/ризик для плода. Необхідно враховувати, що соталолу гідрохлорид проникає через плаценту і досягає фармакологічно активних концентрацій у тканинах плода, тому у плода або немовляти можна чекати виникнення таких побічних реакцій як брадикардія, гіпотензія та гіпоглікемія.З цієї причини терапію слід перервати за48-72 години до розрахованої дати пологів. За немовлятами після народження необхідно встановити ретельне спостереження.

Годування груддю під час лікування препаратом необхідно припинити.

Діти.

Дітям препарат не застосовують.

Особливості застосування.

Соталол-АПО може збільшувати тяжкість наявних аритмій або спричиняти нові. Проаритмічні ефекти можуть бути різноманітними: зі збільшення частоти передчасних скорочень шлуночків і до розвитку більш тяжкої шлуночкової тахікардії, шлуночкової фібриляції або “піруетної” тахікардії. Факторами ризику, які збільшують ймовірність виникнення “піруетної” тахікардії, є доза, наявність стійкої шлуночкової тахікардії, стать (у жінок частота виникнення вища), надмірне збільшення тривалості інтервалу QTc,кардіомегалія або хронічна серцева недостатність.

Якщо в процесі терапії тривалість інтервалу QTc перевищує 500 мс – необхідна обережність при застосуванні, а якщо перевищує 550 мс – потрібне зниження доз або припинення прийому препарату. Проаритмічні ефекти найчастіше спостерігаються у перші 7 днів після початку терапії або при підвищенні дози. Для зниження ризику проаритмії рекомендується розпочинати лікування в дозі 80 мг 2 рази на добу, а потім поступово титрувати дози з одночасним контролем ефективності (програмована електрокардіостимуляція або моніторинг ЕКГ за Холтером) і безпеки (тривалість інтервалу QT, ЧСС і рівні електролітів сироватки крові). Особливо уважно необхідно стежити за електролітним і кислотно-лужним балансами у пацієнтів з тяжкою або тривалою діареєю, а також хворих, які одержують діуретики.

Не застосовувати соталол пацієнтамз гіпокаліємією або гіпомагніємією до корекції дисбалансу через імовірність ризиків подовження інтервалуQT та розвитку шлуночкової тахікардії типуtorsades de pointes.

При завершенні курсу лікування прийом Соталолу-АПО необхідно припиняти поступово, знижуючи дозу протягом 2 тижнів та більше під наглядом лікаря. Періодичність прийому препарату неможна змінювати і не можна раптово припиняти лікування – можливе підвищення артеріального тиску, розвиток тяжких аритмій, пілсилення нападів стенокардії та інфакту міокарда.

Моніторинг пацієнтів,які приймають Соталол-АПО,має включати спостереження за ЧСС, АТ, ЕКГ, вмістом глюкози в крові у хворих на цукровий діабет. У пацієнтів літнього віку потрібно контролювати показники функції нирок.

Пацієнти з нирковою недостатністю потребують корекції режиму дозування.

Соталол-АПО необхідно з обережністю призначати пацієнтам:

– з атопічним анамнезом, анафілактичними реакціями в анамнезі та пацієнтам, які отримують десенсебілізуючу терапію (можливий більш тяжкий перебіг анафілактичних реакцій та нечутливість до звичайних доз адреналіну (епінефрину) при їх лікуванні);

– з вазоспастичною стенокардією (стенокардія Принцметала), міастенією гравіс, депресією (у тому числі в анамнезі);

– при наявності станів і/або прийому препаратів, що сприяють подовженню інтервалуQT;

– які нещодавно перенесли інфаркт міокарда (підвищений ризик аритмогенної дії);

– із синдромом дисфункції синусового вузла, що асоціюється із симптоматичними аритміями (соталолу гідрохлорид може спричиняти синусову брадикардію, синусові паузи або зупинку синусового вузла);

– із застійною серцевою недостатністю;

– при захворюваннях периферичних артерій і порушеннях периферичної перфузії;

– зі спонтанною гіпоглікемією в анамнезі або хворим на цукровий діабет (особливо з лабільним перебігу діабету), які отримують інсулін або пероральні гіпоглікемічні засоби;

– хворим на псоріаз (посилення симптомів псоріазу).

Соталол-АПО може маскувати продромальні ознаки і симптоми гострої гіпоглікемії (тахікардію, тремор), тому пацієнтів потрібно інформувати про те, що головним симптомом гіпоглікемії під час лікування Соталолом-АПО є підвищене потовиділення.

Хворим на феохромоцитому Соталол-АПО призначають тільки після прийому?-адреноблокатора.

Соталол-АПО може маскувати клінічні ознаки гіпертиреозу (тахікардію) або його ускладнень і створювати хибне враження поліпшення стануу пацієнтів з тиреотоксикозом. При лікуванні пацієнтів з підозрою на тиреотоксикоз необхідно уникати швидкого припинення прийому Соталолу-АПО, оскільки можливе загострення симптомів гіпертиреозу, зокрема тиреотоксичний криз.

Внаслідок присутності в сечі соталолу гідрохлориду фотометричне визначення метанефрину може призвести до отримання завищених значень.

Перед призначенням препарату необхідно відмінити інші антиаритмічні засоби – перерва у лікуванні має становити не менше 2-3 періодів напіввиведення останніх.

При лікуванні пацієнтів літнього віку необхідно враховувати можливу наявність супутньої патології, зокрема ниркової недостатності, і підвищеної чутливості до дії препарату, навіть за умови звичайного дозування.

Пацієнти, які користуються контактними лінзами, мають враховувати, що на фоні лікування можливе зменшення продукції сльозової рідини.

За кілька днівдо проведенням наркозу необхідно припинити прийом Соталолу-АПО чи підібрати засіб для наркозу з мінімальною негативною інотропною дією.

У пацієнтів з утрудненим диханням призначають препарат за умови ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.

В період лікування не слід вживати алкоголь у звязку з імовірністю розвитку ортостатичної гіпотензії.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

В період лікування слід утримуватись від керування автотранспортом та занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій. Особам, чия професія вимагає концентрації уваги та швидкості реакцій, необхідний індивідуальний підбір доз.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не застосовувати:

З антиаритмічними препаратами І класу (дисопірамідом, хінідином і прокаїнамідом) іIIIкласу (аміодароном) – потенційно можуть збільшувати рефрактерність міокарда. Аміодарон збільшує ризик виникнення брадикардії та пригніченняAV-провідності.

У разі застосування Соталолу-АПО разом з іншими?-адреноблокаторами можна очікувати адитивних ефектів класуII.

З лікарськими засобами, що збільшують тривалість інтервалуQT(антиаритмічними препаратами класуI і класуIII, похідними фенотіазину, трициклічними антидепресантами, терфенадином, астемізолом, еритроміцином, препаратами літію).

Три- та тетрациклічні антидепресанти, нейролептики, наркотичні аналгетики, антигістамінні, седативні, снодійні засоби та етанол посилюють пригнічення ЦНС.

Засоби для інгаляційного наркозу (похідні вуглеводнів) та міорелаксанти збільшують ризик пригнічення функції міокарда та розвиток артеріальної гіпотензії.

Алергени, які застосовують для імунотерапії, або екстракти алергенів для шкірних проб збільшують ризик виникнення тяжких системних алергійних реакцій або анафілаксії.

Злікарськими засобами, які виснажують запаси катехоламінів(резерпін, гуанітидин), може спостерігатися надмірне зниження тонусу симпатичної нервової системи.У пацієнтів необхідно регулярно контролювати артеріальний тиск і ЧСС, оскільки можливі гіпотензія, виражена брадикардія, втрата свідомості.

З дигоксином зростає імовірність проаритмічних ефектів, знижується позитивна інотропна дія глікозидів наперстянки. І глікозиди наперстянки, і соталолу гідрохлорид уповільнюють AV-провідність. Якщо, незважаючи на адекватну терапію глікозидами наперстянки, не спостерігається зменшення тяжкості серцевої недостатності, прийом Соталолу-АПО необхідно припинити.

Згіпотензивними засобами (діуретики, симпатолітики, клонідин, гідралазин) можливе надмірне зниження артеріального тиску.

Фуросемід, гідрохлоротіазид та інші діуретики, що виводять калій,можуть спровокувати розвиток аритмії внаслідок гіпокаліємії.

Йодовмісні рентгеноконтрастні речовини для внутрішньовенного введення збільшують ризик розвитку анафілактичних реакцій.

Ксантини та симпатоміметикизнижують активність Соталолу-АПО.

Зі стимуляторамиb2-адренорецепторів(сальбутамол, тербуталін та ізопреналін) може бути необхідним підвищення доз стимуляторівb2-адренорецепторів.

НПЗЗ та естрогенипослаблюють гіпотензивний ефект соталолу гідрохлориду, сульфасалазін збільшує його концентрацію в плазмі.

Антагоністи кальцію (верапаміл та дилтіазем), серцеві глікозиди та антиаритмічні засобипосилюють порушення AV-провідності, підвищують ризик розвитку або збільшення AV-блокади та серцевої недостатності. При сумісному застосуванні з блокаторами кальцієвих каналів можливий адитивний гіпотензивний вплив наартеріальний тиск.

Норепінефрин, інгібітори МАО та раптове припинення прийому клонідину можуть потенціювати “рикошетну” гіпертензію. Прийом Соталолу-АПО необхідно припиняти за кілька днів до поступового припинення прийому клонідину, а перерва в лікуванні інгібіторами МАО та Соталолом-АПО має становити не менш 14 днів.

Соталол-АПО подовжує дію недеполяризуючих міорелаксантів, антикоагуляційний ефект кумаринів, збільшує концентрацію лідокаїнуу плазмі, підвищує ефект інсулінута знижує ефект пероральних гіпоглікемічних засобів (тому може бути необхідна корекція доз протидіабетичних препаратів).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.Соталолу гідрохлорид є неселективнимb-адреноблокатором, діє наb1– та b2-адренорецептори. Являє собою рацемічну суміш d- іl-ізомерів соталолу. Обидва ізомери мають приблизно однакову антиаритмічну активність III класу, але блокуєb-адренорецептори l-ізомер.

Соталолу гідрохлорид,як і протиаритмічні препарати III класу, спричиняє подовження реполяризації, потенціалу дії, ефективного рефрактерного періоду в передсердних, шлуночкових волокнах і волокнах Пуркіньє. Збільшення рефрактерності міокарда шлуночків супроводжується подовженням інтервалу QT без розширення комплексу QRS на ЕКГ. Соталолу гідрохлорид зменшує ЧСС та скоротливу здатність міокарда, уповільнює AV-провідність. Підвищує тонус гладкої мускулатури бронхів.

Крім виражених антиаритмічних властивостей, соталолу гідрохлориду притаманні також деякі антигіпертензивні та антиангінальні властивості, пов’язані з йогоb-адреноблокуючою дією.

Фармакокінетика. Біодоступність соталолу гідрохлориду при пероральному прийомі становить 90 %. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 2,5-3 години після перорального прийому, а рівноважна концентрація в плазмі – після 2-3 днів прийому. В дозах у діапазоні 160-640 мг/добу концентрації соталолу гідрохлориду в плазмі прямо пропорційні дозам. Період напіввиведення становить до 15 годин. Соталолу гідрохлорид не зв’язується з білками плазми крові і не метаболізується. Фармакокінетика d- і l-енантіомерів практично однакова. Розчинність у жирах соталолу гідрохлориду низька, погано проникає крізь гематоенцефалічний та плацентарний бар’єри. Через відсутність ефекту “першого проходження” порушення функції печінки не впливають на кліренс соталолу гідрохлориду. Виводиться нирками – 75 % в незміненому вигляді (тому пацієнтам з порушеннями функції нирок потрібно призначати менші дози). Видаляється при гемодіалізі.

У пацієнтів літнього віку значних відмінностей фармакокінетики не спостерігається, однакпри наявності у таких хворих порушень функції нирок може збільшуватися період напіввиведення соталолу гідрохлориду.

При прийомі соталолу гідрохлориду одночасно з їжею абсорбція знижується приблизно на 20 % порівняно з прийомом натщесерце.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки мармурово-голубого кольору,капсулоподібні, з двоопуклою поверхнею, з гравіруванням «АРО-80» на одній стороні і рискою для поділу на іншій стороні.

Таблетки мармурово-голубого кольору,капсулоподібні, з двоопуклою поверхнею, з гравіруванням «АРО-160» на одній стороні і рискою для поділу на іншій стороні.

Термін придатності. 2 роки з моменту виготовлення «in bulk».

Умови зберігання.В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 оС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток ублістері,по 2блістери в пачці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник. ЗАТ НВЦ “Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод” (фасування «in bulk» фірми-виробника Апотекс Інтернешнл Інк, Канада).

Місцезнаходження.Україна, 03134, м. Київ, вул. Миру, 17.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

СОТАЛОЛ-АПО
(
SOTALOLAPO)

Склад:

діючаречовина:соталолу гідрохлорид;

1 таблетка містить 80 мг або 160 мг соталолу гідрохлориду;

допоміжні речовини: декстрати, метилцелюлоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний,індигокармін Е132.

Лікарська форма.Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Неселективні блокатори ?-адренорецепторів.

Код АТСC07A A07.

Клінічні характеристики.

Показання.

  • Шлуночкова екстрасистолія;
  • спонтанні та індуковані шлуночкові тахіаритмії;
  • суправентрикулярна тахікардія (у тому числі синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта);
  • пароксизмальна форма мерехтіння передсердь;
  • шлуночкові аритмії,які загрожують життю,зокрема стійка шлуночкова тахікардія.

Протипоказання.

  • Гіперчутливість до соталолу та сульфаніламідів;
  • підвищена чутливість до компонентів препарату;
  • гострий інфаркт міокарда;
  • гостра та хронічна серцева недостатністьIIIII ст (у стадії декомпенсації);
  • AV-блокадаII абоIII ст (якщо у пацієнта немає функціонуючого кардіостимулятора), кардіогенний шок;
  • шлуночкова тахікардія типу“torsades de pointes”;
  • синоатріальна блокада;
  • симптоматична синусова брадикардія;
  • синдром слабкості синусового вузла;
  • тяжка дисфункція синусового вузла;
  • артеріальна гіпотензія;
  • бронхіальна астма та хронічні обструктивні захворювання легень;
  • набряк гортані;
  • алергічний риніт;
  • вроджений або набутий синдром подовженого інтервалуQT;
  • тяжка або неконтрольована хронічна серцева недостатність;
  • ниркова недостатність (кліренс креатиніну<10 мл/хв);
  • цукровий діабет з кетоацидозом;
  • метаболічний ацидоз;
  • гіпокаліємія, гіпомагніємія;
  • нелікована феохромацитома;
  • кардіомегалія (без ознак серцевої недостатності);
  • оклюзійні захворювання периферичних судин (ускладнені гангреною, “переміжною” кульгавістю або болем у спокої), синдром Рейно;
  • анестезія препаратами, які спричиняють депресію міокарда;
  • період вагітності або годування груддю;
  • дитячий вік.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки приймають внутрішньо, не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю рідини. Лікування пацієнтів зі стійкою шлуночковою тахікардією необхідно розпочинати в умовах стаціонару.

Рекомендована початкова доза – 80 мг 2 рази на добу. Для досягнення терапевтичного ефектуу більшості випадків потрібна добова доза 160-320 мг у двох рівних розділених дозах (по 80 мг або по 160 мг 2 рази на добу). Максимальна добова доза – 480 мг. Дози необхідно підвищувати поступово, очікуючи після кожного підвищення 2-3 дні для досягнення рівноважної концентрації соталолу гідрохлориду в плазмі крові та адекватного контролю тривалості інтервалів QT.

Пацієнти з рефрактерними аритміями,які загрожують життю, можуть потребувати дози480-640 мг/добу, однак такі дози можна призначати лише тоді, коли потенційна користь від застосування препарату переважує підвищений ризик виникнення побічних ефектів, зокрема аритмій.

При виникненні брадикардії абоартеріальноїгіпотензії на початку терапії прийом препарату необхідно припинити. Пізніше Соталол-АПО знову може бути призначений у нижчих дозах. Зниження доз також може бути рекомендовано з метою зменшення симптомів слабкості і запаморочення, якщо артеріальний тиск крові залишається низьким протягом місяця і більше після початку терапії.

При лікуванні Соталолом-Апо шлуночкових аритмій, що загрожують життю,розпочинати терапію, а також підвищувати дози необхідно в умовах стаціонарупри наявності устаткування для моніторингу та оцінки варіабельності серцевого ритму. Дози підбирають індивідуально, виходячи з терапевтичної ефективності та чутливості. Проаритмічні ефекти можливі не лише на початку терапії, але і при кожному підвищенні доз.

У пацієнтів з порушенням функції нирок період напіввиведенняпрепаратуподовжується, для досягнення рівноважного стану в таких випадках потрібно більше часу. При кліренсі креатиніну < 60 мл/хв інтервали між прийомами Соталолу-Апо необхідно коригувати згідно з такими рекомендаціями:

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Інтервали між прийомами (год)та дози

> 60

Через12 годин. Рекоменд. доза.

30-60

Через24 години. ? рекоменд. дози.

10-30

Через 36-48 годин. ? рекоменд. дози.

<10<o:p>

Не рекомендовано.

При лікуванні пацієнтів з порушеннями функції нирок збільшувати дози можна лише після прийому не менше 5 або 6 доз із відповідними інтервалами.

Побічні реакції.

Серцево-судинна система: відхилення на ЕКГ, подовження інтервалуQT (що може викликати шлуночкову тахіаритмію), синкопальний або пресинкопальний стан, брадикардія, відчуття серцебиття, порушення провідності міокарда, АV-блокада, аритмії, ослаблення скорочувальної функції міокарда, посилення симптомів серцевої недостатності (набряк щиколоток, стоп, задишка), артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, прояви ангіоспазму (посилення порушення периферичного кровообігу, відчуття похолодання нижніх кінцівок, синдром Рейно), біль у грудях, в окремих випадках – шлуночкова пароксизмальна тахікардія типу “torsades de pointes”, посилення нападів стенокардії. Аритмогенні ефекти частіше спостерігаються у пацієнтів з тяжкими, небезпечними для життя аритміями і дисфункцією лівого шлуночка.

Шлунково-кишковий тракт: рідко – нудота, блювання, болі в епігастрії, метеоризм, діарея, запор, сухість у роті, зміни смаку, анорексія, порушення функції печінки (темна сеча, жовтушність склер або шкіри, холестаз), диспепсія.

ЦНС та периферична нервова система:головний біль, запаморочення, стомлюваність, слабкість, сонливість, зміни настрою, тривожність, судоми, сплутаність свідомості, галюцінації, парестезії, тремор; рідко – порушення сну, депресія; в окремих випадках – порушення гостроти зору, зменшення секреції сльозової рідини, сухість та біль в очах, запалення роговиці та кон’юнктиви, порушення слуху, світлобоязнь.

Ендокринна система:гіперглікемія, гіпоглікемія, гіпотиреоїдний стан.

Дихальна система: риніт, утруднення дихання, бронхоспазм, ларингоспазм, диспное.

Дерматологічні реакції: посилене потовиділення, гіперемія шкіри, псоріазоформний дерматоз, загострення симптомів псоріазу, алопеція.

Алергічні реакції: рідко – шкірний висип, свербіж, кропив’янка; анафілактичні реакції.

Лабораторні показники:тромбоцитопенія, агранулоцитоз, лейкопенія, зміни активності ферментів, рівня білірубіну, підвищення рівнів тригліцеридів та загального холестерину.

Інші:відчуттяпохолодання та ціанозкінцівок,астенія, пропасниця, урогенітальна/сексуальна дисфункція, біль у спині, артралгії, м’язова слабкість,біль ум’язах,синдром відміни.

Передозування.

Симптоми: виражена брадикардія, запаморочення, непритомність, слабкість, мідріаз, асистолія, симптоми кардіогенного або гіповолемічного шоку, серцева недостатність,AV-блокада, аритмія, шлуночкова екстрасистолія, “піруетна” тахікардія, ціаноз нігтів або долонь, судоми, виражена гіпотензія, утруднення дихання, бронхоспазм і гіпоглікемія.

Терапію соталолу гідрохлоридом необхідно припинити.Важливо здійснювати адекватнийЕКГ-моніторинг.Для зниження концентрацій соталолуу плазмі крові можна застосовувати гемодіаліз. Пацієнти повинні бути під ретельним медичним наглядом до нормалізації тривалості інтервалу QTс. Необхідна швидка корекція порушень електролітного і метаболічного балансу, оскільки вони можуть сприяти виникненню шлуночкових аритмій.

Лікування: промивання шлунка, призначення активованого вугілля. При брадикардії показані атропін, інші антихолінергічні препарати, агоністиb-адренорецепторів або трансвенозна електрокардіостимуляція; при блокаді серця (II або III ст) – ізопротеренол або трансвенозна електрокардіостимуляція; при серцевій недостатності – серцеві глікозиди, діуретики, глюкагон; при гіпотензії (залежно від асоційованих факторів) на додаток до атропіну і глікозидів наперстянки при необхідності доцільніше застосовувати епінефрин, а не ізопротеренол або норадреналін; при бронхоспазмі – стимуляториb2-адренорецепторів у вигляді аерозолю або амінофілін; при гіпоглікемії – внутрішньовенне введення глюкози; при “піруетній” тахікардії – епінефрин, магнію сульфат, трансвенозна електрокардіостимуляція, кардіоверсія постійним струмом.

Оскільки соталолу гідрохлорид є конкурентним антагоністом ізопротеренолу, високі дози ізопротеренолу можуть нейтралізувати багато ефектів надлишкових доз Соталолу-АПО, але у разі застосування ізопротеренолу необхідно бути готовим до ускладнень, які можуть спричинити його високі дози.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Оскільки досвід застосування соталолу у період вагітності відсутній, призначати препарат в цей період можна тільки при наявності точного діагнозу та абсолютних показань для його застосування, оцінки співвідношення користь/ризик для плода. Необхідно враховувати, що соталолу гідрохлорид проникає через плаценту і досягає фармакологічно активних концентрацій у тканинах плода, тому у плода або немовляти можна чекати виникнення таких побічних реакцій як брадикардія, гіпотензія та гіпоглікемія.З цієї причини терапію слід перервати за48-72 години до розрахованої дати пологів. За немовлятами після народження необхідно встановити ретельне спостереження.

Годування груддю під час лікування препаратом необхідно припинити.

Діти.

Дітям препарат не застосовують.

Особливості застосування.

Соталол-АПО може збільшувати тяжкість наявних аритмій або спричиняти нові. Проаритмічні ефекти можуть бути різноманітними: зі збільшення частоти передчасних скорочень шлуночків і до розвитку більш тяжкої шлуночкової тахікардії, шлуночкової фібриляції або “піруетної” тахікардії. Факторами ризику, які збільшують ймовірність виникнення “піруетної” тахікардії, є доза, наявність стійкої шлуночкової тахікардії, стать (у жінок частота виникнення вища), надмірне збільшення тривалості інтервалу QTc,кардіомегалія або хронічна серцева недостатність.

Якщо в процесі терапії тривалість інтервалу QTc перевищує 500 мс – необхідна обережність при застосуванні, а якщо перевищує 550 мс – потрібне зниження доз або припинення прийому препарату. Проаритмічні ефекти найчастіше спостерігаються у перші 7 днів після початку терапії або при підвищенні дози. Для зниження ризику проаритмії рекомендується розпочинати лікування в дозі 80 мг 2 рази на добу, а потім поступово титрувати дози з одночасним контролем ефективності (програмована електрокардіостимуляція або моніторинг ЕКГ за Холтером) і безпеки (тривалість інтервалу QT, ЧСС і рівні електролітів сироватки крові). Особливо уважно необхідно стежити за електролітним і кислотно-лужним балансами у пацієнтів з тяжкою або тривалою діареєю, а також хворих, які одержують діуретики.

Не застосовувати соталол пацієнтамз гіпокаліємією або гіпомагніємією до корекції дисбалансу через імовірність ризиків подовження інтервалуQT та розвитку шлуночкової тахікардії типуtorsades de pointes.

При завершенні курсу лікування прийом Соталолу-АПО необхідно припиняти поступово, знижуючи дозу протягом 2 тижнів та більше під наглядом лікаря. Періодичність прийому препарату неможна змінювати і не можна раптово припиняти лікування – можливе підвищення артеріального тиску, розвиток тяжких аритмій, пілсилення нападів стенокардії та інфакту міокарда.

Моніторинг пацієнтів,які приймають Соталол-АПО,має включати спостереження за ЧСС, АТ, ЕКГ, вмістом глюкози в крові у хворих на цукровий діабет. У пацієнтів літнього віку потрібно контролювати показники функції нирок.

Пацієнти з нирковою недостатністю потребують корекції режиму дозування.

Соталол-АПО необхідно з обережністю призначати пацієнтам:

– з атопічним анамнезом, анафілактичними реакціями в анамнезі та пацієнтам, які отримують десенсебілізуючу терапію (можливий більш тяжкий перебіг анафілактичних реакцій та нечутливість до звичайних доз адреналіну (епінефрину) при їх лікуванні);

– з вазоспастичною стенокардією (стенокардія Принцметала), міастенією гравіс, депресією (у тому числі в анамнезі);

– при наявності станів і/або прийому препаратів, що сприяють подовженню інтервалуQT;

– які нещодавно перенесли інфаркт міокарда (підвищений ризик аритмогенної дії);

– із синдромом дисфункції синусового вузла, що асоціюється із симптоматичними аритміями (соталолу гідрохлорид може спричиняти синусову брадикардію, синусові паузи або зупинку синусового вузла);

– із застійною серцевою недостатністю;

– при захворюваннях периферичних артерій і порушеннях периферичної перфузії;

– зі спонтанною гіпоглікемією в анамнезі або хворим на цукровий діабет (особливо з лабільним перебігу діабету), які отримують інсулін або пероральні гіпоглікемічні засоби;

– хворим на псоріаз (посилення симптомів псоріазу).

Соталол-АПО може маскувати продромальні ознаки і симптоми гострої гіпоглікемії (тахікардію, тремор), тому пацієнтів потрібно інформувати про те, що головним симптомом гіпоглікемії під час лікування Соталолом-АПО є підвищене потовиділення.

Хворим на феохромоцитому Соталол-АПО призначають тільки після прийому?-адреноблокатора.

Соталол-АПО може маскувати клінічні ознаки гіпертиреозу (тахікардію) або його ускладнень і створювати хибне враження поліпшення стануу пацієнтів з тиреотоксикозом. При лікуванні пацієнтів з підозрою на тиреотоксикоз необхідно уникати швидкого припинення прийому Соталолу-АПО, оскільки можливе загострення симптомів гіпертиреозу, зокрема тиреотоксичний криз.

Внаслідок присутності в сечі соталолу гідрохлориду фотометричне визначення метанефрину може призвести до отримання завищених значень.

Перед призначенням препарату необхідно відмінити інші антиаритмічні засоби – перерва у лікуванні має становити не менше 2-3 періодів напіввиведення останніх.

При лікуванні пацієнтів літнього віку необхідно враховувати можливу наявність супутньої патології, зокрема ниркової недостатності, і підвищеної чутливості до дії препарату, навіть за умови звичайного дозування.

Пацієнти, які користуються контактними лінзами, мають враховувати, що на фоні лікування можливе зменшення продукції сльозової рідини.

За кілька днівдо проведенням наркозу необхідно припинити прийом Соталолу-АПО чи підібрати засіб для наркозу з мінімальною негативною інотропною дією.

У пацієнтів з утрудненим диханням призначають препарат за умови ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.

В період лікування не слід вживати алкоголь у звязку з імовірністю розвитку ортостатичної гіпотензії.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

В період лікування слід утримуватись від керування автотранспортом та занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій. Особам, чия професія вимагає концентрації уваги та швидкості реакцій, необхідний індивідуальний підбір доз.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не застосовувати:

З антиаритмічними препаратами І класу (дисопірамідом, хінідином і прокаїнамідом) іIIIкласу (аміодароном) – потенційно можуть збільшувати рефрактерність міокарда. Аміодарон збільшує ризик виникнення брадикардії та пригніченняAV-провідності.

У разі застосування Соталолу-АПО разом з іншими?-адреноблокаторами можна очікувати адитивних ефектів класуII.

З лікарськими засобами, що збільшують тривалість інтервалуQT(антиаритмічними препаратами класуI і класуIII, похідними фенотіазину, трициклічними антидепресантами, терфенадином, астемізолом, еритроміцином, препаратами літію).

Три- та тетрациклічні антидепресанти, нейролептики, наркотичні аналгетики, антигістамінні, седативні, снодійні засоби та етанол посилюють пригнічення ЦНС.

Засоби для інгаляційного наркозу (похідні вуглеводнів) та міорелаксанти збільшують ризик пригнічення функції міокарда та розвиток артеріальної гіпотензії.

Алергени, які застосовують для імунотерапії, або екстракти алергенів для шкірних проб збільшують ризик виникнення тяжких системних алергійних реакцій або анафілаксії.

Злікарськими засобами, які виснажують запаси катехоламінів(резерпін, гуанітидин), може спостерігатися надмірне зниження тонусу симпатичної нервової системи.У пацієнтів необхідно регулярно контролювати артеріальний тиск і ЧСС, оскільки можливі гіпотензія, виражена брадикардія, втрата свідомості.

З дигоксином зростає імовірність проаритмічних ефектів, знижується позитивна інотропна дія глікозидів наперстянки. І глікозиди наперстянки, і соталолу гідрохлорид уповільнюють AV-провідність. Якщо, незважаючи на адекватну терапію глікозидами наперстянки, не спостерігається зменшення тяжкості серцевої недостатності, прийом Соталолу-АПО необхідно припинити.

Згіпотензивними засобами (діуретики, симпатолітики, клонідин, гідралазин) можливе надмірне зниження артеріального тиску.

Фуросемід, гідрохлоротіазид та інші діуретики, що виводять калій,можуть спровокувати розвиток аритмії внаслідок гіпокаліємії.

Йодовмісні рентгеноконтрастні речовини для внутрішньовенного введення збільшують ризик розвитку анафілактичних реакцій.

Ксантини та симпатоміметикизнижують активність Соталолу-АПО.

Зі стимуляторамиb2-адренорецепторів(сальбутамол, тербуталін та ізопреналін) може бути необхідним підвищення доз стимуляторівb2-адренорецепторів.

НПЗЗ та естрогенипослаблюють гіпотензивний ефект соталолу гідрохлориду, сульфасалазін збільшує його концентрацію в плазмі.

Антагоністи кальцію (верапаміл та дилтіазем), серцеві глікозиди та антиаритмічні засобипосилюють порушення AV-провідності, підвищують ризик розвитку або збільшення AV-блокади та серцевої недостатності. При сумісному застосуванні з блокаторами кальцієвих каналів можливий адитивний гіпотензивний вплив наартеріальний тиск.

Норепінефрин, інгібітори МАО та раптове припинення прийому клонідину можуть потенціювати “рикошетну” гіпертензію. Прийом Соталолу-АПО необхідно припиняти за кілька днів до поступового припинення прийому клонідину, а перерва в лікуванні інгібіторами МАО та Соталолом-АПО має становити не менш 14 днів.

Соталол-АПО подовжує дію недеполяризуючих міорелаксантів, антикоагуляційний ефект кумаринів, збільшує концентрацію лідокаїнуу плазмі, підвищує ефект інсулінута знижує ефект пероральних гіпоглікемічних засобів (тому може бути необхідна корекція доз протидіабетичних препаратів).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.Соталолу гідрохлорид є неселективнимb-адреноблокатором, діє наb1– та b2-адренорецептори. Являє собою рацемічну суміш d- іl-ізомерів соталолу. Обидва ізомери мають приблизно однакову антиаритмічну активність III класу, але блокуєb-адренорецептори l-ізомер.

Соталолу гідрохлорид,як і протиаритмічні препарати III класу, спричиняє подовження реполяризації, потенціалу дії, ефективного рефрактерного періоду в передсердних, шлуночкових волокнах і волокнах Пуркіньє. Збільшення рефрактерності міокарда шлуночків супроводжується подовженням інтервалу QT без розширення комплексу QRS на ЕКГ. Соталолу гідрохлорид зменшує ЧСС та скоротливу здатність міокарда, уповільнює AV-провідність. Підвищує тонус гладкої мускулатури бронхів.

Крім виражених антиаритмічних властивостей, соталолу гідрохлориду притаманні також деякі антигіпертензивні та антиангінальні властивості, пов’язані з йогоb-адреноблокуючою дією.

Фармакокінетика. Біодоступність соталолу гідрохлориду при пероральному прийомі становить 90 %. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 2,5-3 години після перорального прийому, а рівноважна концентрація в плазмі – після 2-3 днів прийому. В дозах у діапазоні 160-640 мг/добу концентрації соталолу гідрохлориду в плазмі прямо пропорційні дозам. Період напіввиведення становить до 15 годин. Соталолу гідрохлорид не зв’язується з білками плазми крові і не метаболізується. Фармакокінетика d- і l-енантіомерів практично однакова. Розчинність у жирах соталолу гідрохлориду низька, погано проникає крізь гематоенцефалічний та плацентарний бар’єри. Через відсутність ефекту “першого проходження” порушення функції печінки не впливають на кліренс соталолу гідрохлориду. Виводиться нирками – 75 % в незміненому вигляді (тому пацієнтам з порушеннями функції нирок потрібно призначати менші дози). Видаляється при гемодіалізі.

У пацієнтів літнього віку значних відмінностей фармакокінетики не спостерігається, однакпри наявності у таких хворих порушень функції нирок може збільшуватися період напіввиведення соталолу гідрохлориду.

При прийомі соталолу гідрохлориду одночасно з їжею абсорбція знижується приблизно на 20 % порівняно з прийомом натщесерце.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки мармурово-голубого кольору,капсулоподібні, з двоопуклою поверхнею, з гравіруванням «АРО-80» на одній стороні і рискою для поділу на іншій стороні.

Таблетки мармурово-голубого кольору,капсулоподібні, з двоопуклою поверхнею, з гравіруванням «АРО-160» на одній стороні і рискою для поділу на іншій стороні.

Термін придатності. 2 роки з моменту виготовлення «in bulk».

Умови зберігання.В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 оС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток ублістері,по 2блістери в пачці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник. ЗАТ НВЦ “Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод” (фасування «in bulk» фірми-виробника Апотекс Інтернешнл Інк, Канада).

Місцезнаходження.Україна, 03134, м. Київ, вул. Миру, 17.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ОКТЕНІСЕПТ

(OCTENISEPT)

Складлікарського засобу:

діючі речовини: 100 мл розчину містять октенідину дигідрохлориду 0,10 г, 2-феноксіетанолу 2,00 г;

допоміжні речовини: кокамідопропілбетаїн у вигляді 30 % розчину, який містить:

– (3-кокос-жирної кислоти-амідопропіл)-диметил-амонію ацетат 30 %, натрію хлорид 5 %, воду очищену 65 %; глюконат натрію, гліцерин 85 %, вода очищена, натрію гідроксид.

Лікарська форма.Розчин.

Прозора безбарвна рідина, майже без запаху;

Назва і місцезнаходження виробника.

Фірма Шюльке і Майр ГмбХ , 22851, Німеччина, Нордерштедт, Роберт-Кох Штрассе, 2.

Фармакотерапевтична группа. Антисептичні та дезінфекційні засоби. Код АТС D08А J57.

Октенісепт має широкий спектр антимікробної, фунгіцидної та віруліцидної дії за рахунок гідрофобноївзаємодії октенідину дигідрохлориду і феноксіетанолу з цитоплазматичними мембранами патогенних мікроорганізмів. Спектр антимікробної активності охоплює спорову тааспорогенну мікрофлору, грампозитивні та грамнегативні бактерії (аеробні та анаеробні), грибки роду дерматофітів і кандіда, ліпофільні віруси, мікоплазми, уреаплазми.Резистентність при короткочасному або тривалому застосуванні Октенісепту не виробляється. Препарат не має токсичної дії і практично не всмоктуєтьсячерез слизові оболонки, шкіру та ранові поверхні, знищуємікроорганізми, не пошкоджуючи клітини тканин. Застосування препарату сприяє загоєнню ран, опіків.

Октенідину дигідрохлорид не адсорбується шкірою або слизовимиоболонками. Феноксіетанол адсорбується у незначних кількостях і виділяється нирками у вигляді феноксіацетилової кислоти.

Показання для застосування. Антисептична обробка слизових оболонок та прилеглих тканин шкіри. Лікування ранових поверхонь (у тому числі пупкової рани новонароджених, гнійні рани в хірургічній та акушерській практиці), пролежнів, виразок (у тому числі гангренозних), до -, перед-, під час і після хірургічних, діагностичних та інших медичних маніпуляцій, травми (у тому числі переломи), опіках (глибоких та поверхневих), лікування саднин, тріщин, післяопераційних швів, лікування та профілактики запалення статевих органів, сечовивідного каналу (у тому числі захворювань, що передаються статевим шляхом) профілактики і лікування інфекцій ротової порожнини, очей, антисептичне промивання порожнин,загальне миття всього тіла пацієнтів з MSRA.

Гігієнічна та хірургічна обробка рук медичного персоналу.

Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату.

Не застосовують у ніс, у ділянці барабанної перетинки та для інстиляції у сечовий міхур.

Належні заходи безпеки при застосуванні. Привипадковому потраплянні значної кількості препарату у шлунок його слід промити великоюкількістю води і прийняти активоване вугілля. При застосуванні у порожнині рота не ковтати.Не вводитиу тканину під тиском. При зрошенні порожнин потрібно залишати точку дренажу.

Особливі застереження.

Застосування у період вагітності або годування груддю.Під час вагітності препарат застосовують без обмежень. При застосуванні у період годування груддю для обробки тріщин сосків слід уникатипотрапляння препарату у травний тракт дитини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Препарат не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або при роботах з іншими механізмами.

Діти.

Можна застосовувати дітям у таких же дозах, як і дорослим.

Спосіб застосування та дози. Перед застосуванням препарату рекомендується очиститиділянки шкіри, слизових оболонок, що підлягають обробці. Антисептик рівномірнонаноситься на поверхню шкіри і слизові оболонки, ранові поверхні за допомогою тампона,змоченого у достатній кількості розчину, або зрошують за допомогою розпилювача.Поверхню слід повністю змочити. Після обробки перед накладанням пов’язок,наклейок необхідно дати обробленій поверхні повністю висохнути.

При обробці тіла перед антисептичними операційними втручаннями спочатку протирається місце запланованого розтину, а потім прилеглі ділянки шкіри. При септичній операціїобробка починається з периферії. Антисептичну обробку операційного поля необхіднопроводити мінімум двічі. З метою обробки ран (включаючи пупочну рану новонароджених), опіків, пролежнів Октенісепт можна застосовувати у нерозведеному вигляді. При цьому застосовуєтьсяобробка препаратом шляхом протирання змоченим у ньому тампоном, зрошення зпульверизатора або накладання марлевих пов’язок, змочених Октенісептом. Будь-які наступні процедури можна проводити через 1-2 хвилини.

З метою профілактики та місцевого лікування запальних процесів для полоскання ротовоїпорожнини, 20 мл Октенісепту можна розвести дистильованою (кип’яченою) водою, повторні полоскання слід проводити через 20 секунд;

Для промивання статевих органів з метою профілактики запальних процесівОктенісептможна розвести дистильованою (кип’яченою) водою. У комплексному лікуванні запальних процесів (включаючи інфекційні захворювання) статевихорганів препарат застосовують у нерозведеному вигляді, або у разі необхідності розводити дистильованою (кип’яченою) водою.Для профілактики та лікування грибкових захворювань шкіри нігі стоп обробку препаратом вказаної поверхні проводять 2 рази на добу (вранці і ввечері)методом розпилювання. Поверхня, яка оброблюється, при цьому має бути сухою. Розведення препарату от 1:1 до 1:10 на ефективність дії не впливають.Не застосовують препарат довше, ніж 14 днів.

Передозування. Небуло повідомлено.

Побічніефекти. Можливе короткочасне печіння у місці застосування; при полосканні порожнини рота, зявляється гіркий присмак.Індивідуальна місцева алергічна реакція може бути у чутливих осіб в окремих випадках(>1 на 1000, <1 на 10000)</span>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Не застосовувати Октенісепт з антисептиками,які містять йод,через можливість фарбування тканин у коричневій колір.

Термін придатності. 3 роки – у флаконах по 50 мл. 5 років у флаконах по 250 мл,або450 мл, або 1 000 мл. Після розкриття флакона розчин стабільний протягом 3 років.

Умови зберігання. У недоступному для дітей, сухому і захищеному від світла місці при температурі не вище +25 °С.

Упаковка.

По 50 млрозчину поміщають у поліетиленовий флакон з розпилювачем та поміщають у картоннукоробку.

По 50 млрозчину поміщають у поліетиленовий флакон з вагінальним аплікатором та поміщають у картоннукоробку.

По250 мл, або 450 мл,або 1000 мл поміщають у поліетиленовий флакон.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФЛУТАМІД-АПО

(FLUTAMIDEAPO)

Склад:

діюча речовина:флутамід;

1 таблетка містить флутаміду 250 мг;

допоміжні речовини: магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, поліетиленгліколь, титану діоксид (Е 171), хіноліновий жовтий (Е 104), віск карнаубський.

Лікарська форма. Таблетки, вкритіплівковоюоболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антиандрогенні засоби. Код АТС L02B B01.

Клінічні характеристики.

Показання.

* Лікування місцевопоширеного чи метастазуючого раку простати як засіб монотерапії (з або без орхідектомії) або в комбінації з агоністами лютеїнізуючого гормона рілізінг-гормона ЛГРГ у пацієнтів, яким раніше не призначали взагалі ніякого лікування, або ж лікування пацієнтів, які не реагують або в яких розвинулась резистентність до гормональної терапії з метою досягнення максимальної андрогенної блокади.

* У складі комплексної терапії локально обмеженого раку простати стадії В2-С2 (Т2bT4) для зменшення об’єму пухлини, посилення контролю над пухлиною та збільшення періоду між загостреннями хвороби.

Протипоказання.

* Гіперчутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату;

* тяжка печінкова недостатність (базовий рівень печінкових ферментів слід оцінити до початку лікування);

* дитячий вік.

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

Рекомендована доза Флутамід-АПО як при монотерапії, так і в комбінації з агоністами ЛГРГ – 1 таблетка (250 мг) 3 рази на добупісля прийому їжі, запиваючи водою (не розжовувати) кожні 8 годин. Добова доза для дорослих становить 750 мг.

У випадку комбінованої терапії з агоністами ЛГРГ терапію флутамідом можна розпочинати одночасно або за 24 години до початку лікування агоністами ЛГРГ.

У випадку застосування променевої терапії Флутамід-АПО призначають за 8 тижнів до її початку та продовжують протягом усього курсу променевої терапії.

Побічні реакції.

Побічні ефекти, інформація про які наведена нижче, класифіковані за органами і системами та частотою їх виникнення: дуже часті (? 10 %); часті (? 1 % та < 10 %); нечасті (? 0,1 % та < 1 %); поодинокі (? 0,01 % та < 0,1 %); рідкісні (< 0,01 %).

При монотерапії.

Репродуктивна система.

Дуже часто: гінекомастія і/або біль у ділянці грудних залоз, що іноді супроводжується галактореєю. Зазначені реакції зникають після припинення лікування або зменшення дози препарату. Частота випадків гінекомастії значно знижується при супутньому застосуванні агоністів ЛГРГ.

Поодинокі: зниження лібідо, зниження кількості сперматозоїдів.

Інфекції та інвазії.

Поодинокі: оперізувальний герпес.

Кров та лімфатична система.

Поодинокі: набряки, екхімози, лімфостаз.

Імунна система.

Поодинокі: вовчакоподібний синдром.

Психічні порушення.

Поодинокі: депресія, занепокоєння, збентеження, тривога.

Нервова система.

Часто: безсоння.

Поодинокі: головний біль, запаморочення.

Орган зору.

Поодинокі: нечіткість зору.

Дихальна система.

Поодинокі: диспное.

Рідкісні: кашель.

Травний тракт.

Часто: діарея, нудота, блювання, підвищення апетиту.

Поодинокі: порушення функції шлунково-кишкового тракту,біль у ділянцішлунка, виразкоподібний біль, печія, запор, анорексія, спрага.

Гепатобіліарна система.

Часто: підвищення активності печінкових ферментів, транзиторні розлади функції печінки, жовтяниця, гепатит.

Шкіра та підшкірна клітковина.

Поодинокі: свербіж, висипання.

Загальні порушення.

Часто: підвищена втомлюваність.

Поодинокі: нездужання, слабкість,гарячка, біль у грудній клітці.

Порушенняз боку серцево-судинної системи виникають значно рідше порівняно з діетилстильбестролом.

При комбінованій терапії.

Репродуктивна система.

Дуже часто: зниження лібідо, імпотенція, припливи крові.

Поодинокі: гінекомастія.

Доброякісні та злоякісні пухлини.

Поодинокі: новоутворення у грудних залозах у чоловіків.

Травна система.

Дуже часто:діарея, нудота, блювання.

Поодинокі: неспецифічні гастроінтестинальні розлади, біль у ділянці живота.

Кров та лімфатична система.

Поодинокі: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, набряки.

Рідкісні: гемолітична анемія, макроцитарна анемія, метгемоглобінемія, сульфгемоглобінемія. Можлива тромбоемболія.

Метаболічні розлади, порушення трофіки.

Поодинокі: анорексія.

Рідкісні: гіперглікемія, загострення цукрового діабету.

Психічні порушення.

Поодинокі:депресія, тривога, неспокій, невроз.

Нервова система.

Поодинокі: сонливість, сплутаність свідомості, дратівливість.

Серцево-судинна система.

Поодинокі: артеріальна гіпертензія.

Відзначалися окремі випадки тромбофлебіту, легеневої емболії та інфаркту міокарда.

Дихальна система.

Рідкісні: задишка, інтерстиціальні ураження легень.

Гепатобіліарна система.

Поодинокі: жовтяниця, гепатит.

Рідкісні: холестатична жовтяниця, гепатоенцефалопатія, гепатонекроз; порушення функції печінки, зазвичай оборотні після закінчення терапії; повідомлялося про окремі летальні випадки внаслідок тяжкого ураження печінки.

Шкіра та підшкірна клітковина.

Нечасті: висипання.

Поодинокі: реакції фотосенсибілізації, включаючи еритему, утворення виразок, бульозні висипання, епідермальний некроліз.

Опорно-рухова система та сполучна тканина.

Нечасті: артралгії, міалгії.

Поодинокі: нейром’язові симптоми (в тому числі м’язова слабкість, парестезії, судоми).

Сечовидільна система.

Поодинокі:дизурія, зміна частоти сечовиділення.

Рідкісні: зміни кольору сечі до бурштинового та жовто-зеленого, що може бути пов’язано з флутамідом та/або його метаболітами.

Загальні порушення.

Поодинокі:відчуття жару.

Лабораторні показники.

Поодинокі: підвищення рівнів печінкових ферментів, білірубіну, залишкового азоту сечовини в сироватці крові.

Рідкісні: підвищення рівня креатиніну у сироватці крові.

Передозування.

Одноразова доза флутаміду, яка б спричиняла симптоми передозування або становила загрозу для життя, не встановлена.

При передозуванні діаліз неефективний,враховуючи високий ступінь зв’язування флутаміду з білками плазми крові.

Як і при лікуванні передозування будь-якого лікарського засобу, слід враховувати можливість одночасного прийому кількох препаратів.У разі передозування, якщо немає спонтанного блювання, слід викликати блювання. Може знадобитись промивання шлунка.

Показані стандартні підтримуючі заходи при постійному нагляді за хворим та за життєвоважливими функціями.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Показаний для застосування лише чоловікам.

Діти.

Препарат не застосовують для лікування дітей.

Особливості застосування.

Пацієнти мають перебувати під постійним наглядом лікаря. Особливу увагу слід приділяти дії препарату на функцію печінки та сперматогенез у пацієнтів, яким не проводилася орхідектомія (хірургічна або медикаментозна).

Лікування препаратом не слід розпочинати, якщо рівні печінковихтрансаміназ у сироватці кровів 2-3 рази перевищують верхню межу норми. Контроль функції печінки слід здійснювати протягом усього періоду лікування препаратом. Рівні трансаміназ у сироватці крові необхідно визначати до початку терапії флутамідом, щомісяця протягом перших 4 місяців прийому препарату, періодично надалі та при перших симптомах дисфункції печінки (наприклад, свербіж, потемніння сечі, нудота, блювання, підвищена втомлюваність, анорексія, жовтяниця, біль у правому підребер’ї або незрозумілі грипоподібні симптоми). При появі жовтяниці або підвищенні активності печінкових трансаміназ у 2-3 рази вище занорму (при відсутності метастазів у печінці, підтверджених біопсією) прийом флутаміду слід негайно припинити і ретельно контролювати функцію печінки до з’ясування ситуації. Ураження печінки зазвичай оборотні після припинення терапії, а в деяких пацієнтів ? навіть після зниження дози.

Флутамід виводиться в основному нирками, тому дозування препарату може потребувати корекції у пацієнтів із нирковою недостатністю.

Оскільки при лікуванні флутамідом підвищуються рівні тестостерону та естрадіолу у плазмі крові, можлива затримка рідини у тканинах організму. Тому флутамід слід з обережністю призначити пацієнтам із серцевими захворюваннями. Крім того, зростання рівня естрадіолу може підвищити ризик розвитку тромбоемболії.

У пацієнтів без орхідектомії, які тривалий час лікуються флутамідом, необхідно періодично визначати кількість сперматозоїдів.

У пацієнтів із латентним або фактичним дефіцитом глюкозо-6-фосфату може розвинутися метгемоглобінемія. У випадку появиціанозу, метгемоглобінемії слід взяти до уваги можливий фактор перевищення дозування.

Флутамід-АПО містить лактозу. Пацієнтам зі спадковою непереносимістю галактози, лактози або лактазною недостатністю слід утримуватись від прийому цього препарату.

При комбінованій терапії Флутамід-АПО та ЛГРГ-агоністом слід приймати до уваги можливі побічні ефекти кожного з препаратів.

Пацієнтів слід проінформувати про те, що Флутамід-АПО і лікарські засоби, призначені для медичної кастрації, необхідно застосовувати у поєднанні і не можна припиняти їхній прийом або змінювати дози без попередньої консультації з лікарем.

Флутамід-АПО (флутамід) призначений для лікування винятково чоловіків.

Пацієнти мають негайно звернутися до лікаря при появі перших симптомів порушення функції печінки, таких як шкірний свербіж, потемніння сечі, нудота, блювання, стала анорексія, пожовтіння склер та шкіри, болісність у правому підребер’ї та грипоподібні симптоми.

Під час лікування не слід вживати алкоголь.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Доки не буде з’ясована індивідуальна реакція пацієнта на препарат, слід утримуватися від керування автотранспортом або іншими механізмами, враховуючи, що під час лікування флутамідом спостерігалися підвищена втомлюваність, інколи запаморочення, сонливість та розлади зору.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У пацієнтів, які тривалий час одержують варфарин, після початку монотерапії флутамідом спостерігається збільшення протромбінового часу. Тому при сумісному застосуванні Флутамід-АПО і варфарину необхідний ретельний контроль протромбінового часу і, можливо, корекція доз антикоагулянту.

Флутамід може уповільнювати метаболізм кортикостероїдів.

Слід уникати супутнього застосування флутаміду з потенційно гепатотоксичними препаратами.

При застосуванні флутаміду одночасно з теофіліном можливе підвищення концентрації теофіліну у плазмі крові.

Необхідно уникати надмірного вживання алкоголю під час лікування флутамідом.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Флутамід єацетанілідом, нестероїдним пероральним антиандрогеном, який інгібує захоплення андрогенів, а також зв’язування андрогенів з ядерними рецепторами в клітинах тканин-мішеней.При застосувані флутаміду у комбінації з хірургічною або медикаментозноюкастрацією досягається зниження як тестикулярної, так і наднирковозалозної андрогенноїактивності.

Фармакокінетика.

Флутаміддобре абсорбується після прийому внутрішньо. Максимальні концентрації в плазмі крові?-гідроксильованого біологічно активного метаболітугідроксифлутамідудосягалися приблизно через 2 години.Період напіввиведення зазначеного метаболіту з плазми крові становив близько 6 годин.

При пероральному прийомі доз по 250 мг 3 рази на добу рівноважні концентрації флутаміду і його активного метаболіту у плазмі крові здорових добровольців літнього віку досягалися після прийому четвертої дози. Період напіввиведення активного метаболіту у геріатричних добровольців становив 8 годин при одноразовому прийомі та 9,6 години в рівноважному стані.

З білкамизв’язується 9496 % флутаміду та 9294 % гідроксифлутаміду.

Приблизно 2 % видаляється з калом протягом 2 днів.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-жовті, круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, із гравіруванням «АРО» на одній стороні та гравіруванням «FLUT», риска, під нею«250» на іншій стороні.

Термін придатності.

4 роки з дати виготовлення препарату «in bulk».

Умови зберігання.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 0С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток ублістері,по3 блістери в пачці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

ЗАТ НВЦ «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод» (фасування із «in bulk» фірми-виробника «Апотекс Інк.», Канада).

Місцезнаходження.

Україна, 03134, м. Київ, вул. Миру, 17.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

МАКМІРОР КОМПЛЕКС

(MACMIRORCOMPLEX)

Склад:

діючі речовини: ніфуратель, ністатин;

100 г крему містять ніфурателю – 10 г, ністатину – 4 000 000 МО;

допоміжні речовини:ксаліфін 15; натрію метилпарагідроксибензоат (Е 219); натрію пропілпарагідроксибензоат (Е 217); гліцерин, сорбіту розчин 70 %, що не кристалізується (Е 420); пропіленгліколь; карбомер; триетаноламін; вода очищена.

Лікарська форма. Вагінальний крем у тубах.

Фармакотерапевтична група.

Протимікробні та антисептичні засоби. Код АТСG01A X.

Клінічні характеристики.

Показання.Комплексна терапія вульвовагінальних інфекцій, викликаних чутливими до препарату збудниками: бактеріями, трихомонадами, грибками родуCandida.

Протипоказання.

Відома індивідуальна підвищена чутливість до діючих речовин препарату або до інших компонентів препарату.

Спосіб застосування та дози.

Застосовують по 2,5 г вагінального крему 1 або 2 рази на день, увечері та/або вранці.

Необхідна доза вагінального крему вводиться за допомогою шприца-дозатора.

Порядок використання шприца-дозатора

Нагвинтити шприц-дозатор на тюбик вагінального крему, натиснути на тюбик, щоб до дозатора увійшла потрібна кількість крему (див. на відмітки, якими позначено кількість у грамах).

Відгвинтити шприц від тюбика, увести шприц до вагіни, натискаючи на поршень шприца.

За необхідності можна від’єднати наконечник від поршня і нагвинтити наконечник на інший бік шприца перед тим, як ввести його до вагіни.

Курс лікування ? 8 днів.

Побічні реакції.

Дуже рідко можливі алергічні реакції у вигляді висипань на шкірі або свербіж.

Передозування.

Випадки передозування невідомі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Не рекомендується застосовувати препарат у період вагітності. Під час лікування слід припинити годування груддю.

Діти.

Препарат не застосовують дітям.

Особливості застосування.

Застосування препарату, особливо протягом тривалого часу, може викликати реакції підвищеної чутливості.

Якщо виникають ознаки алергічної реакції, слід припинити застосування препарату.

Під час застосування препарату потрібно утримуватися від статевих стосунків.

Необхідно провести одночасне лікування статевого партнера, щоб уникнути повторного зараження.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не впливає.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Клінічно значуща взаємодія препарату з іншими лікарськими засобами не встановлена.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.У лікарському препараті МАКМІРОР КОМПЛЕКС поєднано діючі речовини ніфуратель і ністатин. Ніфуратель – це хімічна лікарська речовина, що синтезована науково-дослідною лабораторієюPOLI, здатна ефективно знищувати трихомонади, бактерії і грибкові мікроорганізми.

Ністатин ? це відомий антибіотик протигрибкової дії, ефективний при лікуванні кандидомікозу.

Поєднання діючих речовин ніфурателю та ністатину викликає активну протидію негативному впливу грибкових мікроорганізмів, знищує трихомонади і бактерії, при цьому взаємодія двох активних речовин не має негативних наслідків.

Більш того, дві лікарські речовини доповнюють і посилюють протигрибкову дію одна одної.

Фармакокінетика.Складові речовини препарату не всмоктуються м’якими тканинами організму і не зумовлюють системної дії.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: рідкий однорідний крем жовтого кольору.

Термін придатності.2 роки.

Після першого відкриття алюмінієвої туби препарат придатний протягом 12 днів.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ?С у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

30 г вагінального крему у алюмінієвій тубі в комплекті з аплікатором (градуйованим шприцом) вміщені в картонну пачку.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Доппель Фармацеутіці С.р.л.

Місцезнаходження.Віа Мартірі делле Фоібе 1, 29016, Кортемаггіоре (РС), Італія.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АКНЕ-ДЕРМ

(ACNE-DERM)

Склад лікарського засобу:

діюча речовина:1 г крему містить 200 мг (20 %) кислоти азелаїнової;

допоміжні речовини:кислота бензойна (Е-210), арлатон 983 S, кутина CBS, полікапролоктаноат, пропіленгліколь, гліцерин (85%), вода очищена.

Лікарська форма. Крем.

Білий непрозорий крем.

Назва і місцезнаходження виробника.

Фармацевтичне Підприємство “Унія”, Трудовий Кооператив, Польща.

00-872 м. Варшава, вул. Хлодна, 56/60 Польща.

UNIA Pharmaceutical Plant Co-op, Poland.

Chlodna St., 56/60, 00-872 Warsaw, Poland.

Фармакотерапевтична група. Засоби для місцевого лікування акне.

Код АТС D10A X03.

Терапевтичну ефективність крему Акне-дерм при лікуванні акне зумовлює його антимікробна дія та безпосередній вплив на фолікулярний гіперкератоз.

Клінічно спостерігається значне зниження щільності колонізації Propionibacterium acnes і суттєве зменшення фракції вільних жирних кислот у ліпідах поверхні шкіри.

Азелаїнова кислота in vitro і in vivo інгібує проліферацію кератиноцитів та нормалізує порушення процесів термінального диференціювання епідермісу при утворенні акне.

Експериментальні результати показують, що азелаїнова кислота чинить інгібуючу дію, що залежить від дози і тривалості лікування, на ріст та життєздатність патологічних меланоцитів. Молекулярні механізми, за якими цей процес відбувається, остаточно не з’ясовані. На основі наявних на теперішній момент даних припускається, що основні ефекти азелаїнової кислоти при лікуванні мелазми обумовлюються інгібуванням синтезу ДНК та/або інгібуванням дихання клітин патологічних меланоцитів.

Дослідження системної переносимості після повторного орального та зовнішнього застосування азелаїнової кислоти не виявили жодних ознак того, що навіть в екстремальних умовах, наприклад, при нанесенні на велику площу та/або при оклюзії, можна очікувати розвиток побічних ефектів.

Після нанесення крему азелаїнова кислота проникає в усі шари шкіри людини. Проникання відбувається з більшою швидкістю через уражену шкіру, ніж через неушкоджену шкіру. Після одноразового нанесення на поверхню шкіри 1 г азелаїнової кислоти (5 г крему) підшкірно адсорбується 3,6 % нанесеної дози.

Частина азелаїнової кислоти, адсорбованої через шкіру, екскретується з сечею у незміненому вигляді. Інша частина розпадається шляхом ?-окиснення на дикарбонові кислоти з коротшою довжиною ланцюга (С7, С5), які також були виявлені у сечі.

Показання для застосування.

Лікування акне (вугрів звичайних) та мелазми.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Належні заходи безпеки при застосуванні.

Винятково для зовнішнього застосування.

Не допускати потрапляння крему Акне-дерм в очі, ротову порожнину або на слизові оболонки. Якщо препарат випадково потрапив в очі, ротову порожнину або на слизові оболонки, слід негайно промити їх великою кількістю води. Якщо подразнення очей триває, рекомендується звернутися до лікаря. Після кожного нанесення крему Акне-дерм слід вимити руки.

Мелазма, розташована в епідермісі або одночасно в епідермісі і дермі, добре піддається лікуванню Акне-дермом. Але мелазма, розташована тільки в дермі, до такого лікування нечутлива.

Після першого застосування крему може виникнути подразнення шкіри. Бензойна кислота спричиняє помірне подразнення шкіри, очей та слизових оболонок. Пропіленгліколь може також спричиняти подразнення шкіри. При незникаючому подразненні слід зменшити частоту застосування препарату до 1 разу на день до зникнення подразнення або тимчасово перервати терапію.

При одночасному лікуванні іншими препаратами для шкіри рекомендується застосовувати їх між черговими аплікаціями крему Акне-дерм.

Беручи до уваги відбілюючу властивість препарату, людям з темним кольором шкіри рекомендується особливо уважно слідкувати за шкірою в місцях аплікації.

Особливі застереження.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Не проводилося належних і добре контрольованих досліджень препаратів азелаїнової кислоти для зовнішнього застосування за участю вагітних жінок.

Вагітним жінкам слід з обережністю застосовувати крем Акне-дерм.

Не відомо, чи екскретується азелаїнова кислота у грудне молоко. Однак експеримент in vitro продемонстрував, що може мати місце потрапляння діючої речовини у грудне молоко. Кількість азелаїнової кислоти, що потенційно може потрапити в організм дитини з грудним молоком за добу, є надзвичайно малою. Однак жінкам, які годують дитину груддю, слід з обережністю застосовувати крем Акне-дерм.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Крем Акне-дерм не чинить жодного впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Діти.

Безпека та ефективність застосування крему Акне-дермдітям віком до 12 років не встановлена.

Спосіб застосування та дози.

Перед застосуванням кремуАкне-дермшкіру слід ретельно промити водою або м’яким косметичним очищувальним засобом. Потім шкіру повністю висушують і крем наносять на суху шкіру.

КремАкне-дермдвічі на добу (вранці та ввечері) наносять на уражені ділянки шкіри і м’яко втирають. Приблизно 1 г = 4 см крему достатньо для всієї поверхні обличчя.

Важливим є регулярне застосування кремуАкне-дермпротягом усього курсу лікування.

Тривалість курсу лікування може змінюватися залежно від індивідуального перебігу захворювання і визначається ступенем його вираженості. У пацієнтів з акне відчутне покращення спостерігається, як правило, приблизно через 4 тижні. Однак для досягнення оптимального результату рекомендується застосовувати препаратАкне-дермбезперервно протягом кількох місяців. Існує клінічний досвід безперервного застосування азелаїнової кислоти упродовж періоду до 1 року.

При лікуванні мелазми мінімальний період застосуванняАкне-дермустановить приблизно 3 місяці. Для досягнення найкращих результатів препарат необхідно застосовувати регулярно. У процесі лікування мелазми для запобігання загострень, викликаних сонячним опроміненням та/або репігментації ділянок шкіри, що опромінюються сонцем, обов’язково потрібно використовувати сонцезахисні засоби з високим рівнем захисту (УФВ та УФА).

У випадку надмірного подразнення шкіри (див. «Побічні ефекти») частоту застосування гелюАкне-дермслід тимчасово зменшити до 1 разу на добу, до зникнення подразнення, або ж перервати терапію на кілька днів.

При застосуванні кремуАкне-дермдітям віком 12-18 років корекція дози не потрібна.

Передозування.

Результати досліджень на гостру токсичність не вказують на існування будь-якого ризику виникнення гострої інтоксикації при одноразовому передозуванні (нанесенні крему на велику поверхню шкіри за умов, що є сприятливими для адсорбції) або при ненавмисному пероральному прийомі.

Побічні ефекти.

Побічні ефекти, які відмічалися найчастіше, включали свербіж, печіння та еритему у ділянці застосування.

Частота побічних реакцій, наведених у таблиці, визначається згідно з MedDRA:

дуже поширені (?1/10);

поширені (від?1/100 до <1/10);<o:p>

непоширені (від?1/1000 до <1/100);<o:p>

рідко поширені (від?1/10000 до <1/1000);<o:p>

дуже рідко поширені (<1/10000), частота невідома (не може бути оцінена на підставі наявних даних).<o:p>

Органи та системи

Дуже поширені

Поширені

Непоширені

Рідко поширені

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Себорея, акне, депігментація шкіри

Хейліт (запалення губи)

Загальні розлади та стан місця застосування

Печіння, свербіж та еритема у місці застосування

Лущення, почервоніння, біль, сухість, зміна кольору шкіри та подразнення у місці застосування

Парестезія, дерматит, дискомфорт та набряк у місці застосування

Везикули, екзема, відчуття тепла та виразка у місці застосування

Розлади з боку імунної системи

Гіперчутливість

Зазвичай місцеві подразнення шкіри минають із продовженням лікування.

Під час постмаркетингових досліджень рідко повідомлялося про висипання. Упродовж постмаркетингових досліджень повідомлялося про загострення симптомів бронхіальної астми у пацієнтів, які застосовували азелаїнову кислоту (частота невідома).

Якщо Ви помітили будь-які небажані ефекти, не зазначені у цій інструкції, або якщо Ви не впевнені щодо дії цього препарату, повідомте, будь-ласка, про це лікаря.

Застосування дітям

У дітей віком 12-18 років місцева переносимість була подібною до переносимості дорослих пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дотепер випадків взаємодії з іншими лікарськими засобами не описано.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ?С в захищеному від світла, недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Упаковка.

Туби по 20 г.

Категорія відпуску. Без рецепта.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

УРСОФАЛЬК

(URSOFALK®)

Склад:

діюча речовина:урсодезоксихолева кислота;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 500 мг урсодезоксихолевої кислоти;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна, повідон К 25, кросповідон тип А, тальк, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, полісорбат 80, гіпромелоза, макрогол 6000.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група.Засоби, що застосовують для лікування печінки та жовчовивідних шляхів. Засоби, що застосовують при біліарної патології. Код АТС А05А А02. Засоби, що застосовують у разі захворювання печінки, ліпотропні речовини.

Код АТС А05В.

Клінічні характеристики.

Показання.

* Для розчинення рентгеннегативних холестеринових жовчних каменів не більше 15 мм у діаметрі у хворих з функціонуючим жовчним міхуром, незважаючи на присутність у ньому жовчного(их) каменя(ів).

* Для симптоматичного лікування первинного біліарного цирозу (ПБЦ) за умов відсутності декомпенсованого цирозу печінки.

Протипоказання.

  • Підвищена чутливість до будь-якої речовини, що входить до складу лікарського засобу.
  • Гостре запалення жовчного міхура або жовчних протоків.
  • Закупорення жовчної протоки (закупорення загальної жовчної протоки або протоки міхура).

* Таблетки Урсофальку не призначають хворим із жовчним міхуром, що не візуалізується рентгенологічними методами, з кальцифікованими каменями, порушеною скоротливістю жовчного міхура або таким, що мають часті жовчні коліки.

* Цироз печінки у стадії декомпенсації.

Спосіб застосування та дози.

Вікових обмежень застосування Урсофальку немає. Для пацієнтів, з масою тіла менше 47 кг або у яких виникають труднощі при ковтанні таблеток, можливо застосування Урсофальку в іншій лікарській формі (капсули або суспензія).

При різних показаннях рекомендуються наступні добові дози:

Для розчинення холестеринових жовчних каменів-

приблизно 10 мг урсодезоксихолевої кислоти на кілограм маси тіла на добу, що еквівалентно:

47-60 кг 1 таблетці

61-80 кг 1 ? таблетки

81-100 кг 2 таблеткам

більше 100 кг 2 ? таблетки

Таблетки потрібно ковтати, не розжовуючи, запиваючи водою, увечері перед сном.

Таблетки потрібно приймати регулярно.

Необхідний для розчинення жовчних каменів час зазвичай становить 6-24 місяці. Якщо зменшення розмірів жовчних каменів не спостерігається після 12 місяців прийому, продовжувати терапію не слід.

Успіх лікування потрібно перевіряти кожні 6 місяців за допомогою ультразвукового або рентгенівського дослідження. Додатковими дослідженнями потрібно перевіряти, чи з часом не відбулась кальцифікація каменів. Якщо це трапилось, лікування має бути припинене.

Для симптоматичного лікування первинного біліарного цирозу (ПБЦ)

Добова доза залежить від маси тіла та варіює від 1? до 3? таблетки (14± 2 мг урсодезоксихолевої кислоти на кілограм маси тіла).

У перші 3 місяці лікування таблетки Урсофальку потрібно приймати, розподіливши їх протягом дня. При покращенні показників функції печінки добову дозу можна приймати один раз на добу, увечері.

Маса тіла (кг)

Добова доза

(мг/кг м.т.)

Таблетки

перші 3 місяці

у подальшому

ранок

день

вечір

вечір

(1 раз на добу)

47-62

12 – 16

?

?

?

1 ?

63-78

13 – 16

?

?

1

2

79-93

13 – 16

?

1

1

2 ?

94-109

14 – 16

1

1

1

3

більше 110

1

1

1 ?

3 ?

Таблетки потрібно ковтати не розжовуваючи, запиваючи рідиною. Препарат необхідно застосовувати регулярно.

Застосування Урсофальку при первинному біліарному цирозі можливе протягом тривалого періоду.

У пацієнтів з первинним біліарним цирозом у рідкісних випадках на початку лікування можуть погіршуватися клінічні симптоми, наприклад, може посилитися свербіж. Якщо це трапилося, терапію слід продовжувати, приймаючи половину таблетки Урсофальк на добу, після чого поступово підвищувати дозу (збільшуючи щотижня добову дозу на половину таблетки Урсофальку до досягнення показаного режиму дозування).

Побічні реакції.

Оцінка небажаних ефектів базується на наступних даних про частоту:

Дуже часті:

більше ніж в 1 з 10 лікованих

Часті:

більше ніж в 1 зі 100 лікованих

Нечасті:

більше ніж в 1 з 1000 лікованих

Рідкісні:

більше ніж у 1 з 10 000 лікованих

Дуже рідкісні:

в 1 з 10000 лікованих або рідше, включаючи окремі випадки

З боку шлунково-кишкового тракту

У клінічних дослідженнях були часті повідомлення про пастоподібне випорожнення або діарею протягом лікування урсодезоксихолевою кислотою.

Дуже рідко при лікуванні ПБЦ траплявся сильний абдомінальний біль у правому підребер’ї.

З боку печінки та жовчного міхура

У дуже рідких випадках при лікуванні урсодезоксихолевою кислотою може спостерігатися кальцифікація жовчних каменів.

Впродовж терапії розвинених стадій ПБЦ у дуже рідкісних випадках спостерігається декомпенсація цирозу печінки, який частково зменшується після припинення лікування.

Реакції гіперчутливості

Дуже рідко можуть спостерігатися висипання (кропив’янка).

Передозування.

У випадках передозування можлива діарея. Інші симптоми передозування малоймовірні, оскільки поглинання урсодезоксихолевої кислоти зменшується при збільшенні дози і тому більшість її кількості екскретується з фекаліями.

У разі появи діареї доза має бути зменшена, а у випадках постійної діареї терапію потрібно припинити.

Лікування симптоматичне з відновленням балансу рідини і електролітів.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

У дослідженнях на тваринах було продемонстровано наявність тератогенного ефекту, з огляду на це Урсофальк не можна застосовувати протягом вагітності, якщо це не є вкрай необхідним.

Достатніх даних про застосування урсодезоксихолевої кислоти, зокрема у І триместрі вагітності, немає.

Жінкам дітородного віку можна призначати лікування тільки тоді, коли перед початком лікування вагітність була виключена та за умов, що в період лікування жінка буде застосовувати надійну контрацепцію.

Чи потрапляє урсодезоксихолева кислота у грудне молоко, невідомо. Тому Урсофальк не можна застосовувати в період годування груддю. У разі необхідності застосування в цей період годування груддю слід припинити.

Діти.Немає принципових вікових обмежень для застосування Урсофальку дітям, але його не застосовують дітям з масою тіла менше 47 кг. Дітям з масою тіла менше 47 кг та/або дітям, які мають труднощі з ковтанням, рекомендується застосовувати Урсофальк у вигляді суспензії.

Особливості застосування.

Таблетки Урсофальк потрібно приймати під спостереженням лікаря.

Протягом перших 3 місяців терапії лікар повинен проводити моніторинг параметрів функції печінки АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT) та ?-GT кожні 4 тижні, в подальшому – кожні 3 місяці.

При застосуванні для розчинення холестеринових жовчних каменів:

через 6-10 місяців після початку лікування за допомогою оральної холецистографії необхідно визначити загальний вигляд каменя та вигляд закупорення жовчного міхура в положенні стоячи та лежачи на спині (ультразвукове дослідження). Це необхідно для оцінки терапевтичного прогресу та для своєчасного виявлення ймовірної кальцифікації жовчних каменів.

Препарат не можна приймати хворим із жовчним міхуром, що не візуалізується рентгенологічними методами, з кальцифікованими каменями, порушеною скоротливістю жовчного міхура або таким, що мають часті жовчні коліки.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Впливу на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами не спостерігалось.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Урсофальку не можна застосовувати одночасно з колестираміном, колестиполом або антацидними препаратами, що містять гідроокис алюмінію та/або смектит (окис алюмінію), оскільки ці препарати зв’язують урсодезоксихолеву кислоту в кишечнику і таким чином перешкоджають її поглинанню та зменшують ефективність. Якщо застосування препаратів, що містять одну з названих речовин, необхідне, їх потрібно приймати щонайменше за 2 години перед або через 2 години після прийому Урсофальку.

Урсофальк може посилити поглинання циклоспорину з кишечнику. У пацієнтів, які лікуються циклоспорином, лікар повинен перевіряти концентрацію цієї речовини в крові і у разі необхідності коригувати дозу циклоспорину.

В окремих випадках препарат може зменшувати поглинання ципрофлоксацину.

Урсодезоксихолева кислота знижує максимальну концентрацію (Cmax) у плазмі крові і площу під кривою «концентрація-час» (AUC) для кальцієвого антагоніста нітредипіну.

Виходячи з цього, а також з повідомлення про один випадок взаємодії з речовиною дапсоном (зменшення терапевтичного ефекту) та досліджень in vitro, можна дійти висновку про те, що урсодезоксихолева кислота індукує ензим цитохром Р450 3А, який метаболізує лікарські продукти.

Отже, у випадках сумісного застосування лікарських засобів, які метаболізуються за участю цього ферменту, потрібно бути особливо обережними і мати на увазі, що у разі необхідності, можливо, буде необхідно підібрати дозу.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Незначну кількість урсодезоксихолевої кислоти знайдено у жовчі людини. Після перорального застосування урсодезоксихолева кислота знижує насиченість жовчі холестерином, пригнічуючи його поглинання у кишечнику і знижуючи секрецію холестерину в жовчі. Можливо, завдяки дисперсії холестерину та утворенню рідких кристалів відбувається поступове розчинення жовчних каменів.

Згідно з сучасними знаннями вважають, що ефект урсодезоксихолевої кислоти при захворюваннях печінки та холестазі обумовлений відносною заміною ліпофільних, подібних до детергентів токсичних жовчних кислот гідрофільною цитопротекторною нетоксичною урсодезоксихолевою кислотою, покращенням секреторної здатності гепатоцитів та імунорегуляторними процесами.

Фармакокінетика.

При пероральному застосуванні урсодезоксихолева кислота швидко поглинається в порожній та верхньому відділі клубової кишки шляхом пасивного транспорту, а в термінальному відділі клубової кишки – шляхом активного транспорту. Швидкість поглинання зазвичай становить 60-80 %. Після поглинання жовчна кислота підлягає в печінці майже повній кон’югації з амінокислотами гліцином та таурином і після цього екскретується з жовчю. Кліренс першого проходження через печінку становить до 60 %.

Залежно від добової дози і основного порушення або стану печінки більш гідрофільна урсодезоксихолева кислота акумулюється в жовчі. Водночас спостерігається відносне зменшення інших більш ліпофільних жовчних кислот.

Під впливом кишкових бактерій відбувається часткова деградація до 7-кетолітохолевої та літохолевої кислот. Літохолева кислота є гепатотоксичною і викликає ушкодження паренхіми печінки у ряду видів тварин. У людини поглинається лише незначна її кількість, яка у печінці сульфатується і таким чином детоксикується, перш ніж бути виведеною з жовчю і, нарешті, з калом.

Біологічний період напіврозпаду урсодезоксихолевої кислоти становить 3,5-5,8 дня.

Фармацевтичні характеристики.

основні фізико-хімічні властивості:

білі або майже білі довгасті таблетки з насічкою з обох боків.

Термін придатності. 4 роки. Не можна застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання. Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 25 таблеток у блістері; по 2 або 4 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Виробник (відповідальний за випуск партії та альтернативне вторинне пакування):

Др. Фальк Фарма ГмбХ / Dr. Falk Pharma GmbH.

Виробник дозованої форми, первинне та вторинне пакування:

Лозан Фарма ГмбХ / Losan Pharma GmbH.

Місцезнаходження.

Др. Фальк Фарма ГмбХ

Лайненвеберштрассе 5,

Д-79108 Фрайбург, Німеччина.

Лозан Фарма ГмбХ

Отто-Хан-Штрассе 13, 15

79395 Ноенбург, Німеччина.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФЛУКОНАЗОЛ-50, 100

(FLUCONAZOL-50, 100)

Склад:

діюча речовина: 1 капсула містить: флуконазолуу перерахуванні на 100 % речовину50 мг, 100 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, метилпарабен (Е 218), пропілпарабен (Е 216), кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк.

Лікарська форма.Капсули.

Фармакотерапевтична група.Протигрибкові засоби для системного застосування, похідні триазолу. Код АТСJ02A C01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Криптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інфекції іншої локалізації (наприклад, легенів, шкіри). Лікування можна проводити як у пацієнтів з нормальною імунною відповіддю, так і у хворих на СНІД, пацієнтів після трансплантації органів, та інших пацієнтів, які отримують терапію імуносупресантами.

Флуконазол можна застосовувати як підтримуючу терапію з метою профілактики рецидивів криптококозу у хворих на СНІД.

Генералізований кандидоз, включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз, грибкові інфекції черевної порожнини, ендокарда, очей, дихальних та сечовивідних шляхів. Лікування можна проводити хворим зі злоякісними пухлинами, пацієнтам відділення інтенсивної терапії, хворим, які отримують цитотоксичні або імуносупресивні засоби, а також за наявності інших факторів, що можуть призвести до розвитку кандидозів.

Кандидоз слизових оболонок, у тому числі ротової порожнини, глотки, стравоходу, неінвазивні бронхолегеневі інфекції, кандидурія, шкірно-слизовий і хронічний оральний атрофічний кандидоз (пов’язаний із застосуванням зубних протезів). Лікування носіїв та хворих на СНІД. Профілактика рецидиву орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД.

Генітальні кандидози, включаючи вагінальний кандидоз, гострий або рецидивуючий, і кандидозний баланіт. Профілактичне застосування з метою зменшення частоти рецидивів вагінального кандидозу (3 і більше рецидивів на рік).

Профілактика грибкових інфекцій у хворих із злоякісними пухлинами, що можуть розвинутися внаслідок цитотоксичної хіміотерапії або променевої терапії.

Дерматомікози – мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай, лишай нігтів (оніхомікоз) і шкірні кандидозні інфекції.

Глибокі ендемічні мікози – у хворих із неушкодженою імунною системою, кокцидіомікоз, паракокцидіомікоз, споротрихоз і гістоплазмоз.

Протипоказання.

Флуконазол не слід призначати при індивідуальній підвищеній чутливості до флуконазолу та допоміжних речовин або до інших азольних речовин, близьких за своєю хімічною структурою.

Одночасне призначення терфенадину протипоказане хворим, які лікуються флуконазолом. Пацієнтам, які отримують флуконазол, протипоказане призначення цизаприду.

Період вагітності або годування груддю: адекватні та добре контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводились.

Спосіб застосування та дози.

Добова доза флуконазолу залежить відхарактеру та тяжкості фунгальної інфекції. Лікування інфекцій, які потребують багаторазового прийому препарату, має продовжуватися до досягнення клініко-лабораторного ефекту (затухання активної грибкової інфекції). Недостатній термін лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу. Пацієнти, хворі на СНІД та криптококовий менінгіт або пацієнти з рецидивуючим орофарінгеальним кандидозом зазвичай потребують підтримуючої терапії для попередження рецидиву.Терапію можна розпочати до отримання результатів культурального або інших лабораторних досліджень, а при їх отриманні додаються й антимікробні препарати.

Дорослі.

При криптококовому менінгіті та криптококових інфекціях інших локалізацій у перший день призначають 400 мг, а потім продовжують лікування, застосовуючи дози від 200 до 400 мг1 раз на добу. Тривалість терапії криптококової інфекції залежить від клінічного та антимікотичного ефекту,ізазвичай продовжується щонайменше 68 тижнів.

З метою профілактики рецидиву криптококового менінгіту у хворих на СНІД після завершення повного курсу первинного лікування терапіюфлуконазолом у дозі 200 мг/добу можна продовжувати протягом тривалого часу.

При кандидемії, дисемінованому кандидозі та інших формах інвазивної кандидозної інфекції доза, як правило, становить 400 мг у першу добу, а далі – по 200 мг/добу. Залежно від ступеня вираженості клінічного ефекту дозу можна збільшити до 400 мг/добу. Тривалість терапії залежить від клінічного ефекту.

При орофарингеальному кандидозі звичайна доза становить від 50 до 100 мг 1 раз на добу протягом 714 днів. При необхідності терапію можна значно подовжити пацієнтам із тяжкими порушеннями імунної функції.

При атрофічному кандидозі порожнини рота, пов’язаному із зубними протезами, звичайна доза становить 50 мг 1 раз на добу на 14 днів, одночасно застосовуючи місцеві антисептичні засоби для протезу.

При інших кандидозних інфекціях слизової (кандидозний езофагіт, неінвазивна бронхопульмональна інфекція, кандидурія, шкірно-слизовий кандидоз тощо), за винятком генітального кандидозу, звичайна ефективна доза становить від 50 до 100 мг на добу протягом

1430 днів.

Для запобігання рецидиву орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД після повного курсу основної терапії флуконазол можна призначити в дозі 150 мг 1 раз на тиждень.

При вагінальному кандидозі препарат приймають одноразово у дозі 150 мг.

Для зменшення частоти виникнення повторного вагінального кандидозу можна застосовувати дозу 150 мг 1 раз на місяць. Тривалість лікування визначається індивідуально, але має становити від

4 до 12 місяців.

Для лікування кандидозного баланіту флуконазол застосовують одноразово у дозі 150 мг.

Для профілактики кандидозу рекомендована доза флуконазолу становить 50-400 мг 1 раз на добу залежно від ступеня ризику розвитку грибкової інфекції.

При наявності високого ступеню ризику генералізованої інфекції (наприклад, у хворих з очікуваною, вираженою або довготривалою нейтропенією) рекомендована доза становить 400 мг

1 раз на добу. Флуконазол призначають за кілька днів до очікуваної нейтропенії; після того, як кількість нейтрофілів перевищує 1000 в 1 мм3, лікування продовжують ще протягом 7 діб.

При шкірних інфекціях, що включають лишай, мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз і кандидозні інфекції, рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень або

50 мг 1 раз на добу. Зазвичай лікування продовжується протягом 2-4 тижнів, але при мікозі стоп може тривати до 6 тижнів.

Проти різнобарвного лишаю рекомендована доза становить 300 мг 1 раз на тиждень протягом

2 тижнів; окремим пацієнтам лікування може бути продовжено до трьох тижнів у тому ж дозуванні, тоді як для деяких пацієнтів може бути достатньою і разова доза від 300 мг до 400 мг.

Проти мікозу нігтів рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування слід продовжувати, доки не заміниться уражений ніготь (виросте здоровий ніготь). Період відновлювального росту нігтів рук та ніг у нормі триває від 3 до 6 місяців та від 6 до 12 місяців відповідно. Цей процес може варіювати залежно від індивідуальних особливостей та віку пацієнта. Після успішного лікування довготривалої хронічної інфекції нігті залишаються неправильної форми.

При глибоких ендемічних мікозах можуть знадобитися дози препарату від 200 до 400 мг на добу до 2 років. Тривалість терапії визначається індивідуально, але, як правило, становить 11-24 місяці для лікування кокцидіомікозу, 2-17 місяців – паракокцидіомікозу, 1-16 місяців – споротрихозу і

3-17 місяців – гістоплазмозу.

Діти віком старше 5 років.

Тривалість терапії у дітейзалежить від клінічного та антимікотичного ефекту.

Дітям препарат не слід застосовуватиу добовій дозі, що перевищує таку ж саму, яку дорослих. Флуконазол застосовують щодня1 раз на добу.

При кандидозі слизових оболонок рекомендована доза становить 3 мг/кг/добу. У перший день може бути призначена ударна доза 6 мг/кг/добу з метою швидшого досягнення постійних рівноважних концентрацій.

Для лікування генералізованого кандидозу та криптококової інфекції рекомендована доза становить 612 мг/кг/добу залежно від тяжкості захворювання.

Для профілактики грибкових інфекцій у хворих із пригніченим імунітетом, у яких ризик розвитку інфекції пов’язаний із нейтропенією, що розвивається внаслідок цитотоксичної хіміотерапії або променевої терапії, флуконазол призначають по 312 мг/кг/добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії.

Пацієнти літнього віку.

Якщо на даний час немає даних щодо порушення функції нирок, слід рекомендувати звичайний режим дозування. Для пацієнтів з порушеною нирковою функцією (кліренс креатиніну <50 мл/хв) режим дозування має відповідати наведеному нижче.<o:p>

Застосування пацієнтам із порушенням функції нирок.

Флуконазол виводиться в основному з сечею у незмінному стані. При одноразовому прийомі змінювати дозу не потрібно. Хворим (включаючи дітей) з порушенням функції нирок при багаторазовому застосуванні препарату потрібно спочаткувжити ударну дозу, яка становить від

50 до 400 мг.

Післязастосування ударної дози добову дозу (залежно від показань) визначають за таблицею.

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Відсоток рекомендованої дози

> 50

100 %

<</span>50 (без діалізу)

50 %

Хворі, які регулярно перебувають на діалізі

100 % після кожного сеансу діалізу

Побічні реакції.

Зазначені нижче небажані реакції під час клінічних досліджень зустрічалися найчастіше і їх виникнення було пов’язане із застосуванням препарату.

З боку центральної та периферичної нервової системи:головний біль, запаморочення, судоми, порушення смаку.

збоку шлунково-кишкового тракту: біль у животі, діарея, диспепсія, нудота, блювання.

збоку печінки/жовчовивідних шляхів:токсичні ураження печінки, включаючи поодинокі летальні випадки, підвищення рівнів лужної фосфатази, білірубіну, аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ), печінкова недостатність, гепатит, гепатоцелюлярний некроз, жовтяниця.

збоку шкіри та її придатків:висип, алопеція, ексфоліативні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

У деяких хворих, особливо в осіб з тяжкими захворюваннями (СНІД або рак), при лікуванні флуконазолом спостерігалися зміни показників крові, функції нирок та печінки, однак клінічне значення цих змін та їх зв’язок із застосуванням флуконазолу не встановлені.

Крім того, після запровадження препарату у широку медичну практику були отримані повідомлення щодо наступних небажаних явищ:

з боку кровотворної та лімфатичної системи: лейкопенія, включаючи нейтропенію та агранулоцитоз, тромбоцитопенія.

збоку імунної системи:анафілаксія, включаючи ангіоневротичний набряк, набряк обличчя та свербіж шкіри, кропив’янка.

метаболічні процеси/особливості харчування:гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія.

збоку серцево-судинної системи:подовження інтервалуQT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Передозування.

Повідомлялося про окремі випадки передозування флуконазолу. Так, у 42-річного пацієнта, інфікованого вірусом імунодефіциту людини, після застосування 8200 мг флуконазолу спостерігалися галюцинації та ексгібіціонічна параноїдальна поведінка. Хворий був госпіталізований, його стан нормалізувався через 48 годин.

У разі передозування рекомендується негайне промивання шлунка та симптоматичне лікування (у тому числі – підтримуючі засоби).

Флуконазол виводиться з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на

50 %.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Адекватні та добре контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводились. Були описані випадки багатьох уроджених вад у новонароджених дітей, матері яких протягом 3 місяців і більше приймали флуконазол у високих дозах (400-800 мг на добу) з приводу кокцидіомікозу. Зв’язок між цими порушеннями та застосуванням флуконазолу не встановлений.

Слід уникати застосування флуконазолу вагітним за винятком грибкових інфекцій, які потенційно загрожують життю (коли очікувана користь від лікування перевищує можливий ризик для плода). При застосуванні у період годування груддю флуконазол виявляють у молоці у тих самих концентраціях, що й у крові, тому призначати препарат жінкам, які годують груддю, не рекомендується.

Діти.

пероральне застосування препарату у вигляді капсул можливе дітям віком від 5 років.

Особливості застосування.

У поодиноких випадках застосування флуконазолу супроводжувалось токсичними ураженнями печінки, у тому числі з фатальними наслідками, (головним чином, вони спостерігались у хворих із тяжкими супутніми захворюваннями). У разі виникнення гепатотоксичних ефектів, пов’язаних із застосуванням флуконазолу, не відзначено явної залежності їх від загальної добової дози, тривалості терапії, статі та віку хворого. Гепатотоксична дія флуконазолу, як правило, була оборотною, ознаки її зникали після припинення терапії. Необхідно спостерігати за хворими, в яких під час лікування флуконазолом порушуються показники функції печінки з метою виявлення більш тяжкого ураження печінки. При появі клінічних ознак ураження печінки, які можуть бути пов’язані з флуконазолом, препарат необхідно відмінити.

При появі висипу у хворих з інвазивними/системними грибковими інфекціями за ними необхідно спостерігати і відмінити флуконазол при появі бульозних уражень або мультиформної еритеми.

При сумісному застосуванні флуконазолу в дозі менше 400 мг на добу і терфенадину за пацієнтами слід ретельно спостерігати.

У поодиноких випадках, як і для інших азолів, були зареєстровані анафілактичні реакції.

Окремі азоли, включаючи флуконазол, впливають на подовження інтервалу Q-T на ЕКГ. Під час післяреєстраційних клінічних випробувань флуконазолу були зареєстровані поодинокі випадки подовження Q-T та випадки пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует»у пацієнтів, які застосовували флуконазол.

Пацієнтам з потенційною схильністю до аритмії флуконазол слід призначати з обережністю.

Терапію можна розпочати до отримання результатів культуралього або інших лабораторних досліджень, а при їх отриманні додаються й антимікробні препарати.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досвід застосування флуконазолу свідчить про те, що погіршення здатності керувати автомобілем та працювати зі складними механізмами, пов’язане з прийомом препарату, малоймовірне.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антикоагулянти

У здорових чоловіків-добровольців, які застосовували варфарин, флуконазол збільшував протромбіновий час на 12 %. У постреєстраційних дослідженнях були повідомлення про кровотечі (утворення гематом, кровотеча з носа, шлунково-кишкові кровотечі, гематурія та мелена), пов’язані зі збільшенням протромбінового часу у пацієнтів, які отримували флуконазол одночасно з варфарином. Потрібен пильний контроль за протромбіновим часом у хворих, які застосовують кумаринові антикоагулянти.

Азитроміцин

Сумісне разове пероральне застосування азитроміцину у дозі 1200 мг внутрішньо та флуконазолу у дозі 800 мг внутрішньо не призвело ні до яких виражених фармакокінетичних взаємодій між флуконазолом та азитроміцином.

Бензодіазепіни (короткої дії)

При призначенні мідазоламу внутрішньо сумісно із застосуванням флуконазолу призводить до значного підвищення концентрації першого і до виникнення психомоторних реакцій. Якщо пацієнту, який отримує терапію флуконазолом, необхідно призначити препарат бензодіазепінового ряду, дозу останнього слід зменшити, а за пацієнтом встановити пильне спостереження лікаря.

Цизаприд

При одночасному застосуванні флуконазолу та цизаприду описані поодинокі випадки побічних реакцій з боку серця, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует». Одночасне призначення 200 мг флуконазолу 1 раз на добу і 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значимого зростання концентрації цизаприду у плазмі крові і подовження інтервалуQT. Пацієнтам, які застосовуть флуконазол, призначення цизаприду протипоказане.

Циклоспорин

За даними кінетичного дослідження, у пацієнтів після трансплантації нирок флуконазол у дозі

200 мг/добу повільно збільшував концентрацію циклоспорину у сироватці крові. Однак у ході іншого дослідження при багаторазовому прийомі флуконазолу по 100 мг/добу змін рівня циклоспорину у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку не відзначали. При лікуванні флуконазолом рекомендується визначати концентрацію циклоспорину у сироватці крові.

Гідрохлоротіазид

При дослідженні кінетики взаємодії у здорових добровольців, які застосовували флуконазол, багаторазове застосування гідрохлоротіазиду призводило до підвищення концентрації флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Результати цих досліджень не дають підстав коригувати дозовий режим застосування флуконазолу у пацієнтів, які супутньо застосовують діуретики, але лікарі не повинні забувати про можливу взаємодію.

Пероральні контрацептиви

вивчення фармакокінетики комбінованого пероральногоконтрацептива сумісно з багаторазовим прийомом флуконазолупроводилина двохвипробуваннях. При прийомі флуконазолуу дозі

50 мг/добу не було помічено ніякого суттєвого впливу на рівні гормонів, тоді як при прийомі

200 мг/добу спостерігалося збільшення площі під кривою концентрація-час (АUС) етинілестрадіолу на 40 % і левоноргестролу на 24 %. У дослідженні при прийомі флуконазолу у дозі 300 мг 1 раз на тиждень площа під кривою концентрація-час (АUС) етинілестрадіолу і норетиндрону була більшою відповідно на 24 % і на 13 %. Малоймовірно, що багаторазовий прийом флуконазолу у наведених дозах мав негативний вплив на ефективність комбінованих пероральних контрацептивів.

Фенітоїн

Одночасне призначення Флуконазолу і фенітоїну може супроводжуватися підвищенням концентрації фенітоїну у плазмі крові до клінічно значущого ступеня. Якщо необхідне сумісне застосування двох препаратів, потрібен моніторинг рівня фенітоїну та підбір його дози для забезпечення терапевтичної концентрації у сироватці крові.

Рифабутин

Повідомлялося про взаємодію флуконазолу та рифабутину, результатом якого було підвищення сироваткових концентрацій останнього.

При одночасному призначенні флуконазолу та рифабутину описані випадки увеїту. Слід пильно наглядати за хворими, які отримують рифабутин та флуконазол одночасно.

Рифампіцин

Одночасне призначення флуконазолу і рифампіцину призвело до зменшення АUС на 25 % і тривалості періоду напіввиведення флуконазолу на 20 %.

У хворих, які отримують одночасно рифампіцин і флуконазол, необхідно розглянути доцільність збільшення дози останнього.

Препарати сульфонілсечовини

Флуконазол при одночасному прийомі подовжував період напіввиведення пероральних препаратів сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) у здорових добровольців. Флуконазол і пероральні препарати сульфонілсечовини можна призначати сумісно хворим на цукровий діабет, але при цьому треба зважати на можливий розвиток гіпоглікемії.

Такролімус

Надходили повідомлення про взаємодію флуконазолу і такролімусу, внаслідок якої відбувалося підвищення сироваткових рівнів останнього. При одночасному призначенні флуконазолу і такролімусу описано випадки підвищення нефротоксичності.

Слід ретельно наглядати за хворими, котрі отримують такролімус і флуконазол одночасно.

Терфенадин

Враховуючи виникнення виражених аритмій, обумовлених подовженням інтервалуQT у пацієнтів, які отримували протигрибкові засоби групи азолів сумісно з терфенадином, були проведені клінічні випробування. В одному випробуванні, у якому флуконазол призначили у дозі 200 мг/добу, подовження інтервалуQT не спостерігалося. В іншому випробуванні при застосуванні флуконазолу у добових дозах 400 та 800 мг було встановлено, що препарат значно підвищує концентрацію терфенадину у плазмі крові. Одночасне призначення флуконазола у дозах

400 мг/добу і вище з терфенадином протипоказано. Лікування флуконазолом у дозах нижче

400 мг/добу у сумісності з терфенадином необхідно проводити під пильним контролем.

Теофілін

Прийом флуконазолу у добовій дозі по 200 мг протягом 14 днів призвів до зниження середньої швидкості загального кліренсу теофіліну з плазми крові на 18 %.

При лікуванні флуконазолом хворих, які застосовують теофілін у високих дозах, або хворих із підвищеним ризиком токсичної дії теофіліну, необхідно спостерігати за симптомами передозування теофіліну; при їх появі терапію потрібно змінити належним чином.

Зидовудин

Кінетичні дослідження показали підвищення рівнів зидовудину, пов’язані зі зниженням перетворення останнього на його основний метаболіт.

За хворими, які застосовують таку комбінацію, необхідно спостерігати з метою виявлення побічної дії зидовудину.

Астемізол

Одночасне застосування флуконазолу з астемізолом чи іншими препаратами, метаболізм якихздійснюється ізоферментами системи цитохрому Р450 може супроводжуватися підвищенням сироваткових концентрацій цих засобів. У разі відсутності достовірної інформації слід діяти обережно під час одночасного призначення флуконазолу. За пацієнтами слід пильно спостерігати.

Дослідження взаємодії показали, що для флуконазолу, який приймається разом з їжею, циметидином, антацидами та застосовується одночасно з тотальним опроміненням всього організму після трансплантації кісткового мозку, практично не змінюються абсорбційні властивості. Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводились, тому взаємодія є потенційно можливою.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Флуконазол – представник нового класу триазольних протигрибкових засобів, потужний селективний інгібітор синтезу стеролів у клітинах грибів.

Флуконазол високоспецифічно діє на фунгальні ферменти, які залежать від цитохрому Р450.

Показана активність флуконазолу при опортуністичних мікозах, у тому числі викликаних Саndida spp., включаючи генералізований кандидоз у тварин із пригніченим імунітетом; Сryptococcus neoformans; включаючи внутрішньочерепні інфекції; Місrоsporum spp. іTrichophytonspp.

Показана також активність флуконазолу на моделях ендемічних мікозів у тварин, зокрема при інфекціях, викликаних Blastomyces dermatitides, Соссіdioides іmmіtis (включаючи внутрішньочерепні інфекції) та Ніstoplasma capsulatum у тварин із нормальним і пригніченим імунітетом.

Відомі випадки суперінфекції, викликаної видами Саndida, іншими ніжC.albicans, які мають природну нечутливість до флуконазолу (наприклад, Саndidakrusei). Такі випадки потребують альтернативної антимікотичної терапії.

Флуконазол у дозі 50 мг на день протягом 28 днів не впливає на концентрацію тестостерону у плазмі у чоловіків і концентрацію стероїдних гормонів у жінок репродуктивного віку.

Флуконазол у добовій дозі від 200 до 400 мг не чинить значного клінічного ефекту на рівень ендогенних стероїдів або на стимульовану АКТГ відповідь у здорових чоловіків добровольців. Перехресні досліди з антипірином вказують на відсутність впливу флуконазолу в дозі 50 мг при його одноразовому або багаторазовому застосуванні на метаболізм.

Фармакокінетика.

Після прийому внутрішньо флуконазол добре всмоктується, рівень його у плазмі крові та загальна біодоступність перевищує 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові при внутрішньовенному введенні. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування засобу. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 30-90 хв після прийому флуконазолу натщесерце, а період напіввиведення складає приблизно 30 годин. Концентрація у плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4-5 добу лікування флуконазолом (при прийомі

1 раз на добу).

Прийом у 1-й день ударної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу, дозволяє досягти рівноважної 90 % концентрації на 2-й день. Обєм розподілу наближається до загального вмісту води в організмі. Ступінь звязування флуконазолу з білками плазми крові не перевищує 11-12 %.

Флуконазол добре проникає в усі біологічні рідини організму. Рівні флуконазолу у слині та мокротинні такі ж, як і концентрації його у плазмі крові. У хворих на грибковий менінгіт рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % його концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, вищі за сироваткові показники, досягаються в роговому шарі, шарі епідерміс-дерма и в потових залозах. Флуконазол накопичується в роговому шарі шкіри.

У дозі 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу через 12 днів становила 73 мкг/г, а через

7 днів після завершення лікування – 5,8 мкг/г. При застосуванні у дозі 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу у роговому шарі на 7-й день досягла 23,4 мкг/г, а через 7 днів після прийому другої дози – 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу у нігтях після 4-місячного застосування у дозі 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових нігтях і 1,8 мкг/г в – уражених; через 6 місяців після закінчення терапії флуконазол все ще визначається у нігтях.

Препарат повністю виводиться нирками, причому, приблизно 80 % введеної дози виявляється в сечі у незміненому вигляді. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатинину. Циркулюючи метаболіти не виявлені.

Тривалий період напіввиведення з плазми крові (близько 30 годин) дозволяє приймати флуконазол у дозі 150 мг одноразово при вагінальному кандидозі та застосовувати 1 раз на добу або 1 раз на тиждень при інших захворюваннях.

Фармакокінетичні параметри препарату у дітей

Вік дитини

Доза і кратність застосування, мг/кг

Періоднапіввиведення,год

AUC(мкггод/мл)

9 міс – 13років

Одноразово 2 мг/кг

25

94,7

9 міс – 13років

Одноразово 8 мг/кг

19,5

362,5

Середній вік 7 років

Багаторазово 3 мг/кг

15,5

41,6

Фармакінетичні параметри флуконазолу у пацієнтів літнього віку.

В осіб віком 65 років або старше при одночасному прийомі 50 мг флуконазолу 1 раз на день та діуретиків величина Сmax становила 1,54 мкг/мл та була зареєстрована протягом 1,3 години після введення препарату. Середнє значенняAUC (площа під кривою «концентрація-час») становила

76,4 + 20,3 мкг год/мл, та середній період напіввиведення становив 46,2 години. Кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток відновленого препарату у незміненому вигляді в сечі (0-24 годин, 22 %) та оцінки ниркового кліренсу флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) для пацієнтів літнього віку були зазвичай нижчими, ніж аналогічні показники у молодих волонтерів. Тому відмінність накопичення флуконазолу у пацієнтів літнього віку пов’язана зі зниженими показниками ниркової функції в даній групі. Графік кінцевого періоду напіввиведення у кожної окремої особи проти кліренсу креатиніну, порівняно з кривою прогнозованого періоду напіввиведення кліренсу креатиніну, отримані від звичайних осіб і осіб з різноманітними ступенями ниркової недостатності, засвідчили, що 21 особа з 22 осіб потрапила у межі 95 % довірчого інтервалу кривих прогнозованого періоду напіввиведення кліренсу креатиніну. Отримані результати відповідають гіпотезі, що вищі показники для фармакокінетичних параметрів, отриманих у пацієнтів літнього віку, порівняно зі здоровими молодими волонтерами-чоловіками, спостерігаються через знижену функцію нирок, що є природною у літньому віці.

Фармацевтичні властивості.

основні фізико-хімічні властивості:

50 мг – тверді желатинові капсули з білим корпусом і кришечкою зеленого кольору;

100 мг – тверді желатинові капсули з блакитним корпусом і кришечкою синього кольору.

Капсули містять порошок білого кольору.

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати у захищеному від світла і недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 0С.

Упаковка. По 7 капсул у блістері. По 1 блістеру у пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ВАТ «Хімфармзавод «Червона зірка».

Місцезнаходження. 61010, Україна, м. Харків, вул. Гордієнківська, 1.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФЛУКОНАЗОЛ-150

(FLUCONAZOL150)

Склад лікарського засобу:

діюча речовина: 1 капсула містить флуконазолу у перерахуванні на 100 % речовину 150 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, метилпарабен (Е 218), пропілпарабен (Е 216), кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк.

Лікарська форма.Капсули.

Тверді желатинові капсули світло-жовтого кольору. Капсули містять порошок білого кольору.

Назва і місцезнаходження виробника.

ВАТ «Хімфармзавод «Червона зірка».

61010, Україна, м. Харків, вул. Гордієнківська, 1.

Фармакотерапевтична група.Протигрибкові засоби для системного застосування, похідні триазолу. Код АТСJ02A C01.

Флуконазол – представник нового класу триазольних протигрибкових засобів, потужний селективний інгібітор синтезу стеролів у клітинах грибів.

Початок купірування симптомів після застосування 150 мг флуконазолу у вигляді разової дози від 1 години до 9 діб – у середньому 1 доба.

Відомі випадки суперінфекції, викликаної видамиCandida,іншими ніж C.albicans,які мають природну нечутливість до флуконазолу (наприклад,Candidakrusei). Такі випадки потребують альтернативної антимікотичної терапії.

Флуконазол високоспецифічно діє на грибкові ферменти, які залежать від цитохрому Р450.

Після прийому внутрішньо флуконазол добре всмоктується, рівень його в плазмі та загальна біодоступність перевищують 90 % від рівня флуконазолу у плазмі при внутрішньовенному введенні. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при прийомі внутрішньо. Концентрація у плазмі крові досягає максимальної величини через 0,5-1,5 години після прийому флуконазолу натщесерце. Період напіввиведення становить приблизно 30 годин. Концентрація лікарського засобу у плазмі крові пропорційна дозі. Об’єм розподілу наближається до загального вмісту води в організмі. Ступінь зв’язування з білками плазми крові є відносно низькою (11-12 %).

Флуконазол добре проникає в усі біологічні рідини організму. Рівні препарату у слині та мокротинні такі ж самі, як і концентрації у плазмі крові. Високі концентрації флуконазолу у шкірі вищі за сироваткові показники, досягаються в роговому шарі, шарі епідерміс-дерма і в потових залозах. Флуконазол накопичується у роговому шарі шкіри.

Препарат повністю виводиться нирками, причому, приблизно 80 % введеної дози виявляється у сечі у незміненому вигляді. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючі метаболіти не виявлені.

В осіб віком 65 років або старше при одночасному прийомі 50 мг флуконазолу1 раз на день та діуретиківмаксимальна концентрація препарату у плазмі (Cmax)становила 1,54мкг/мл та була зареєстрована протягом 1,3години після введення препарату.Середнє значення площі під кривою «концентраціячас»(АUC) становило 76,4±20,3мкг?год/мл,та середній період напіввиведеннястановив 46,2години. Фармакокінетичні параметри мали дещо вищі показники, ніж зареєстровані у молодих здорових добровольців. Сумісний прийом діуретиків не мав значного впливу наАUC таCmax.Кліренс креатиніну (74 мл/хв),відсоток відновленого препаратуу незміненому вигляді в сечі (024 годин, 22 %) та оцінки ниркового кліренсу флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) для пацієнтів літньоговіку булизазвичай нижчими, ніж аналогічні показникиу молодших волонтерів.Тому відмінність накопичення флуконазолу у пацієнтів літнього віку пов’язана зі зниженими показниками ниркової функції у даній групи.

Отримані результати засвідчують те, що вищі показники для фармакокінетичних параметрів, отримані у пацієнтів літнього віку, порівняно зі здоровими молодими чоловіками, спостерігаються через знижену функцію нирок, що є природною у літньому віці.

Показання для застосування.

Вагінальні кандидози у пацієнтів, які були попередньо діагностовані (або виявляються епізодично) лікарем.

Протипоказання.

Флуконазол не слід призначати при індивідуальній підвищеній чутливості до флуконазолу або до інших речовин, подібних за своєю хімічною структурою до азольних сполук.

Одночасне призначення терфенадину протипоказане хворим, які застосовують флуконазол. Пацієнтам, які отримують флуконазол, протипоказане призначення цизаприду.

Належні заходи безпеки при застосуванні.

У поодиноких випадках застосування флуконазолу супроводжувалось токсичними ураженнями печінки, у тому числі з фатальними наслідками (головним чином, вони спостерігались у хворих із тяжкими супутніми захворюваннями). У разі виникнення гепатотоксичних ефектів, пов’язаних із застосуванням флуконазолу, не відзначено явної залежності їх від загальної добової дози, тривалості терапії, статі та віку хворого. Гепатотоксична дія флуконазолу, як правило, була оборотною, ознаки її зникали після припинення терапії. Необхідно спостерігати за хворими, в яких під час лікування флуконазолом порушуються показники функції печінки з метою виявлення більш тяжкого ураження печінки. При появі клінічних ознак ураження печінки, які можуть бути пов’язані з флуконазолом, препарат необхідно відмінити.

Під час лікування флуконазолом у хворих дуже рідко зустрічались ексфоліативні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Хворі на СНІД більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох препаратів. Якщо у хворого з поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипання, які можна пов’язати з флуконазолом, препарат слід відмінити. У поодиноких випадках, як і для інших азолів, були зареєстровані анафілактичні реакції.

Окремі азоли, включаючи флуконазол, впливають на подовження інтервалуQT на ЕКГ. Під час післяреєстраційних клінічних випробувань флуконазолу були зареєстровані поодинокі випадки подовженняQT та випадки пароксизмальної шлуночкової тахікардії типа «пірует» у пацієнтів, які застосовували флуконазол. Ці повідомлення містили дані про серйозні ускладнення у пацієнтів за наявності сукупності факторів ризику, включаючи органічні захворювання серця, порушення електролітного обміну та необхідність супутньої терапії ускладнень, що виникли.

Пацієнтам з потенційною схильністю до аритмії флуконазол слід призначати з обережністю.

Пацієнтам із захворюванням печінки, серця та нирок необхідно проконсультуватися з лікарем перед початком лікування флуконазолом.

Пацієнтам має бути повідомлено, що позитивна динаміка симптомів зазвичай розпочинається через 24 години. Однак повне їх зникнення може відбутися за кілька днів. Якщо протягом декількох днів у пацієнта не відбулось покращення, слід звернутися до лікаря.

Особливі застереження.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Адекватні та добре контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводились. Були описані випадки множинних уроджених вад у новонароджених дітей, матері яких протягом 3 місяців і більше приймали флуконазол у високих дозах (400-800 мг на добу) з приводу кокцидіомікозу. Зв’язок між цими порушеннями та застосуванням флуконазолу не встановлений.

Слід уникати застосування флуконазолу у вагітних та жінок репродуктивного віку без застосування контрацепції. При застосуванні під час годування груддю флуконазол виявляють у грудному молоці у тих самих концентраціях, що й у крові, тому призначати препарат жінкам, які годують груддю, не рекомендується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досвід застосування флуконазолу свідчить про те, що погіршення здатності керувати автомобілем та працювати зі складними механізмами, пов’язане з прийомом препарату, малоймовірне.

Діти.

Лікування із застосуванням разової дози 150 мг флуконазолу дітям без нагляду лікаря не рекомендується.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі.

Для лікування вагінального кандидозу Флуконазол приймають одноразово у дозі 150 мг.

Пацієнти літнього віку.

Лікування із застосуванням разової дози 150 мг флуконазолу у пацієнтів віком старше 60 років без нагляду лікаря не рекомендується.

Застосування хворим на ниркову недостатність.

Флуконазол виводиться в основному з сечею у незміненому вигляді. При одноразовому прийомі флуконазолу у хворих початковою та помірною ступенями ниркової недостатності змінювати дозу не потрібно.

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Відсоток рекомендованої дози

> 50

100 %

<</span>50

50 %

Хворі, які регулярно перебувають на діалізі

100 % після кожного сеансу діалізу

Передозування.

Повідомлялося про окремі випадки передозування флуконазолу. Так, у 42-річного Віл-інфікованого пацієнта, після застосування 8200 мг флуконазолу спостерігалися галюцинації та ексгібіціонічна параноїдальна поведінка. Хворий був госпіталізований, його стан нормалізувався через 48 годин. У разі передозування рекомендується негайне промиванням шлунка та симптоматичне лікування (у тому числі – підтримуючі засоби).

Флуконазол виводиться з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на

50 %.

Побічні реакції.

Зазвичай флуконазол добре переноситься пацієнтами.

Більшість пов’язаних із застосуванням флуконазолу розповсюджених небажаних ефектів були зареєстровані під час клінічних досліджень, лікування вагінальних кандидозів становили приблизно> 1 %.

З боку центральної та периферичної нервової системи:головний біль, запаморочення, судоми, порушення смаку.

збоку шлунково-кишкового тракту: біль у животі, діарея, диспепсія, нудота, блювання.

Крім того, після впровадження препарату у широку медичну практику були отримані повідомлення щодо наступних небажаних явищ:

з боку кровотворної та лімфатичної системи: лейкопенія, включаючи нейтропенію та агранулоцитоз, тромбоцитопенія.

збоку імунної системи:анафілаксія, включаючи ангіоневротичний набряк, набряк обличчя та свербіж шкіри, кропив’янка.

метаболічні процеси/особливості харчування:гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія.

збоку серцево-судинної системи:подовження інтервалуQT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует».

збоку печінки/жовчовивідних шляхів:печінкова недостатність, гепатит, гепатоцелюлярний некроз, жовтяниця.

збоку шкіри та її придатків:алопеція, ексфоліативні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Наведені нижче взаємодії виникають при багаторазовому прийомі препарату і не були відзначені при одноразовому застосуванні.

Пацієнти, які одночасно застосовують інші лікарські засоби, повинні проконсультуватися з лікарем перед початком лікування флуконазолом.

Антикоагулянти

У здорових чоловіків-добровольців, які застосовували варфарин, флуконазол збільшував протромбіновий час на 12 %. У постреєстраційних дослідженнях були повідомлення про кровотечі (утворення гематом, кровотеча з носа, шлунково-кишкові кровотечі, гематурія та мелена), пов’язані зі збільшенням протромбінового часу у пацієнтів, які отримували флуконазол одночасно з варфарином. Потрібен пильний контроль за протромбіновим часом у хворих, які застосовують кумаринові антикоагулянти.

Азитроміцин

Не було зареєстровано значущих фармакокінетичних взаємодій між флуконазолом та азитроміцином (дослідження на 18 здорових добровольцях, які одночасно застосовували азитроміцин у дозі 1200 мг та флуконазол у дозі 800 мг перорально).

Бензодіазепіни (короткої дії)

При призначенні мідазоламу внутрішньо сумісно із застосуванням флуконазолу призводить до значного підвищення концентрації першого і до виникнення психомоторних реакцій. Якщо пацієнту, який отримує терапію флуконазолом, необхідно призначити препарат бензодіазепінового ряду, дозу останнього слід зменшити, а за пацієнтом встановити пильне спостереження лікаря.

Цизаприд

При одночасному застосуванні флуконазолу та цизаприду описані поодинокі випадки побічних реакцій з боку серця, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует». Одночасне призначення 200 мг флуконазолу 1 раз на добу і 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного зростання концентрації цизаприду у плазмі крові і подовження інтервалуQT. Пацієнтам, які застосовуть флуконазол, призначення цизаприду протипоказане.

Циклоспорин

За даними кінетичного дослідження, у пацієнтів після трансплантації нирок флуконазол у дозі

200 мг/добу повільно збільшував концентрацію циклоспорину у сироватці крові. Однак у ході іншого дослідження при багаторазовому прийомі флуконазолу у дозі 100 мг/добу змін рівня циклоспорину у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку не відзначали. При лікуванні флуконазолом рекомендується проводити моніторинг концентрації циклоспорину у сироватці крові.

Гідрохлортіазид

При дослідженні кінетики взаємодії у здорових добровольців, які застосовували флуконазол, багаторазове застосування гідрохлортіазиду призводило до підвищення концентрації флуконазолу у плазмі на 40 %. Результати цих досліджень не дають підстав коригувати дозовий режим застосування флуконазолу у пацієнтів, які супутньо застосовують діуретики, але лікарі не повинні забувати про можливу взаємодію.

Пероральні контрацептиви

Флуконазолу дозах50та200 мг/добуне впливає на ефективність комбінованих оральних контрацептивів, площа під кривою «концентрація-час» (АUС) етинілестрадіолу і норетиндрону зростає на 40 % та 24 % відповідно. При застосуванні флуконазолу у дозі 300 мг 1 раз на тиждень АUС етинілестрадіолу і норетиндрону зростає на 24 % 13 % відповідно. Малоймовірно, що багаторазовий прийом флуконазолу у наведених дозах мав негативний вплив на ефективність комбінованих пероральних контрацептивів.

Фенітоїн

Одночасне призначення Флуконазолу і фенітоїну може супроводжуватися підвищенням концентрації фенітоїну у плазмі крові до клінічно значущого ступеня. Якщо необхідне сумісне застосування двох препаратів, потрібен моніторинг рівня фенітоїну та підбір його дози для забезпечення терапевтичної концентрації у сироватці крові.

Рифабутин

Повідомлялося про взаємодію флуконазолу та рифабутину, результатом якого було підвищення сироваткових концентрацій останнього.

При одночасному призначенні флуконазолу та рифабутину описані випадки увеїту.

Слід пильно наглядати за хворими, які отримують рифабутин та флуконазол одночасно.

Рифампіцин

Одночасне призначення флуконазолу і рифампіцину призвело до зменшення АUС (площа під кривою «концентрація-час») на 25 % і тривалості періоду напіввиведення флуконазолу на 20 %. У хворих, які отримують одночасно рифампіцин і флуконазол, необхідно розглянути доцільність збільшення дози останнього.

Препарати сульфонілсечовини

Флуконазол при одночасному прийомі подовжував період напіввиведення пероральних препаратів сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) у здорових добровольців. Флуконазол і пероральні препарати сульфонілсечовини можна призначати сумісно хворим на цукровий діабет, але при цьому треба зважати на можливий розвиток гіпоглікемії.

Такролімус

Надходили повідомлення про взаємодію флуконазолу і такролімусу, внаслідок якої відбувалося підвищення сироваткових рівнів останнього. При одночасному призначенні флуконазолу і такролімусу описано випадки підвищення нефротоксичності.

Слід ретельно наглядати за хворими, котрі отримують такролімус і флуконазол одночасно.

Терфенадин

У клінічних дослідженнях доза 200 мг флуконазолу була недостатньою для подовження інтервалуQT. Інше дослідження продемонструвало, що флуконазол у дозі 400 мг на добу або більше збільшує концентрацію терфенадину в плазмі крові при одночасному застосуванні.

Виходячи з потенційної можливої серйозної взаємодії, прийом терфенадину протипоказаний пацієнтам, які приймають флуконазол. Пацієнтам, котрі застосовують флуконазол, призначення терфенадину протипоказане.

Теофілін

Прийом флуконазолу у добовій дозі по 200 мг протягом 14 днів призвів до зниження середньої швидкості загального кліренсу теофіліну із плазми на 18 %. При лікуванні флуконазолом хворих, які застосовують теофілін у високих дозах, або хворих із підвищеним ризиком токсичної дії теофіліну, необхідно спостерігати за симптомами передозування теофіліну; при їх появі терапію потрібно змінити належним чином.

Зидовудин

AUC (площа під кривою «концентрація-час») зидовудину значно зростає у разі одночасного застосування із флуконазолом. За хворими, які застосовують таку комбінацію, необхідно спостерігати з метою виявлення побічної дії зидовудину.

Астемізол

Одночасне застосування флуконазолу з астемізолом або іншими препаратами, метаболізм яких здійснюється системою ізоферментів цитохрому Р450, може супроводжуватися підвищенням концентрацій даних препаратів у сироватці крові. У разі відсутності достовірної інформації слід діяти обережно під час одночасного призначення флуконазолу. Пацієнти повинні перебувати під пильним спостереженням.

Дослідження взаємодії показали, що для флуконазолу, який приймається разом з їжею, циметидином, антацидами та застосовується одночасно з тотальним опроміненням всього організму після трансплантації кісткового мозку, практично не змінюється абсорбційні властивості. Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводились, тому взаємодія є потенційно можливою.

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати у захищеному від світла і недоступному для дітей місці при температурі не вище

25 0С.

Упаковка.

По 1 капсулі у блістері. По 1 блістеру у пачці з картону.

Категорія відпуску. Без рецепта.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФЛУКОНАЗОЛ-50, 100

(FLUCONAZOL-50, 100)

Склад:

діюча речовина: 1 капсула містить: флуконазолуу перерахуванні на 100 % речовину50 мг, 100 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, метилпарабен (Е 218), пропілпарабен (Е 216), кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк.

Лікарська форма.Капсули.

Фармакотерапевтична група.Протигрибкові засоби для системного застосування, похідні триазолу. Код АТСJ02A C01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Криптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інфекції іншої локалізації (наприклад, легенів, шкіри). Лікування можна проводити як у пацієнтів з нормальною імунною відповіддю, так і у хворих на СНІД, пацієнтів після трансплантації органів, та інших пацієнтів, які отримують терапію імуносупресантами.

Флуконазол можна застосовувати як підтримуючу терапію з метою профілактики рецидивів криптококозу у хворих на СНІД.

Генералізований кандидоз, включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз, грибкові інфекції черевної порожнини, ендокарда, очей, дихальних та сечовивідних шляхів. Лікування можна проводити хворим зі злоякісними пухлинами, пацієнтам відділення інтенсивної терапії, хворим, які отримують цитотоксичні або імуносупресивні засоби, а також за наявності інших факторів, що можуть призвести до розвитку кандидозів.

Кандидоз слизових оболонок, у тому числі ротової порожнини, глотки, стравоходу, неінвазивні бронхолегеневі інфекції, кандидурія, шкірно-слизовий і хронічний оральний атрофічний кандидоз (пов’язаний із застосуванням зубних протезів). Лікування носіїв та хворих на СНІД. Профілактика рецидиву орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД.

Генітальні кандидози, включаючи вагінальний кандидоз, гострий або рецидивуючий, і кандидозний баланіт. Профілактичне застосування з метою зменшення частоти рецидивів вагінального кандидозу (3 і більше рецидивів на рік).

Профілактика грибкових інфекцій у хворих із злоякісними пухлинами, що можуть розвинутися внаслідок цитотоксичної хіміотерапії або променевої терапії.

Дерматомікози – мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай, лишай нігтів (оніхомікоз) і шкірні кандидозні інфекції.

Глибокі ендемічні мікози – у хворих із неушкодженою імунною системою, кокцидіомікоз, паракокцидіомікоз, споротрихоз і гістоплазмоз.

Протипоказання.

Флуконазол не слід призначати при індивідуальній підвищеній чутливості до флуконазолу та допоміжних речовин або до інших азольних речовин, близьких за своєю хімічною структурою.

Одночасне призначення терфенадину протипоказане хворим, які лікуються флуконазолом. Пацієнтам, які отримують флуконазол, протипоказане призначення цизаприду.

Період вагітності або годування груддю: адекватні та добре контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводились.

Спосіб застосування та дози.

Добова доза флуконазолу залежить відхарактеру та тяжкості фунгальної інфекції. Лікування інфекцій, які потребують багаторазового прийому препарату, має продовжуватися до досягнення клініко-лабораторного ефекту (затухання активної грибкової інфекції). Недостатній термін лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу. Пацієнти, хворі на СНІД та криптококовий менінгіт або пацієнти з рецидивуючим орофарінгеальним кандидозом зазвичай потребують підтримуючої терапії для попередження рецидиву.Терапію можна розпочати до отримання результатів культурального або інших лабораторних досліджень, а при їх отриманні додаються й антимікробні препарати.

Дорослі.

При криптококовому менінгіті та криптококових інфекціях інших локалізацій у перший день призначають 400 мг, а потім продовжують лікування, застосовуючи дози від 200 до 400 мг1 раз на добу. Тривалість терапії криптококової інфекції залежить від клінічного та антимікотичного ефекту,ізазвичай продовжується щонайменше 68 тижнів.

З метою профілактики рецидиву криптококового менінгіту у хворих на СНІД після завершення повного курсу первинного лікування терапіюфлуконазолом у дозі 200 мг/добу можна продовжувати протягом тривалого часу.

При кандидемії, дисемінованому кандидозі та інших формах інвазивної кандидозної інфекції доза, як правило, становить 400 мг у першу добу, а далі – по 200 мг/добу. Залежно від ступеня вираженості клінічного ефекту дозу можна збільшити до 400 мг/добу. Тривалість терапії залежить від клінічного ефекту.

При орофарингеальному кандидозі звичайна доза становить від 50 до 100 мг 1 раз на добу протягом 714 днів. При необхідності терапію можна значно подовжити пацієнтам із тяжкими порушеннями імунної функції.

При атрофічному кандидозі порожнини рота, пов’язаному із зубними протезами, звичайна доза становить 50 мг 1 раз на добу на 14 днів, одночасно застосовуючи місцеві антисептичні засоби для протезу.

При інших кандидозних інфекціях слизової (кандидозний езофагіт, неінвазивна бронхопульмональна інфекція, кандидурія, шкірно-слизовий кандидоз тощо), за винятком генітального кандидозу, звичайна ефективна доза становить від 50 до 100 мг на добу протягом

1430 днів.

Для запобігання рецидиву орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД після повного курсу основної терапії флуконазол можна призначити в дозі 150 мг 1 раз на тиждень.

При вагінальному кандидозі препарат приймають одноразово у дозі 150 мг.

Для зменшення частоти виникнення повторного вагінального кандидозу можна застосовувати дозу 150 мг 1 раз на місяць. Тривалість лікування визначається індивідуально, але має становити від

4 до 12 місяців.

Для лікування кандидозного баланіту флуконазол застосовують одноразово у дозі 150 мг.

Для профілактики кандидозу рекомендована доза флуконазолу становить 50-400 мг 1 раз на добу залежно від ступеня ризику розвитку грибкової інфекції.

При наявності високого ступеню ризику генералізованої інфекції (наприклад, у хворих з очікуваною, вираженою або довготривалою нейтропенією) рекомендована доза становить 400 мг

1 раз на добу. Флуконазол призначають за кілька днів до очікуваної нейтропенії; після того, як кількість нейтрофілів перевищує 1000 в 1 мм3, лікування продовжують ще протягом 7 діб.

При шкірних інфекціях, що включають лишай, мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз і кандидозні інфекції, рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень або

50 мг 1 раз на добу. Зазвичай лікування продовжується протягом 2-4 тижнів, але при мікозі стоп може тривати до 6 тижнів.

Проти різнобарвного лишаю рекомендована доза становить 300 мг 1 раз на тиждень протягом

2 тижнів; окремим пацієнтам лікування може бути продовжено до трьох тижнів у тому ж дозуванні, тоді як для деяких пацієнтів може бути достатньою і разова доза від 300 мг до 400 мг.

Проти мікозу нігтів рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування слід продовжувати, доки не заміниться уражений ніготь (виросте здоровий ніготь). Період відновлювального росту нігтів рук та ніг у нормі триває від 3 до 6 місяців та від 6 до 12 місяців відповідно. Цей процес може варіювати залежно від індивідуальних особливостей та віку пацієнта. Після успішного лікування довготривалої хронічної інфекції нігті залишаються неправильної форми.

При глибоких ендемічних мікозах можуть знадобитися дози препарату від 200 до 400 мг на добу до 2 років. Тривалість терапії визначається індивідуально, але, як правило, становить 11-24 місяці для лікування кокцидіомікозу, 2-17 місяців – паракокцидіомікозу, 1-16 місяців – споротрихозу і

3-17 місяців – гістоплазмозу.

Діти віком старше 5 років.

Тривалість терапії у дітейзалежить від клінічного та антимікотичного ефекту.

Дітям препарат не слід застосовуватиу добовій дозі, що перевищує таку ж саму, яку дорослих. Флуконазол застосовують щодня1 раз на добу.

При кандидозі слизових оболонок рекомендована доза становить 3 мг/кг/добу. У перший день може бути призначена ударна доза 6 мг/кг/добу з метою швидшого досягнення постійних рівноважних концентрацій.

Для лікування генералізованого кандидозу та криптококової інфекції рекомендована доза становить 612 мг/кг/добу залежно від тяжкості захворювання.

Для профілактики грибкових інфекцій у хворих із пригніченим імунітетом, у яких ризик розвитку інфекції пов’язаний із нейтропенією, що розвивається внаслідок цитотоксичної хіміотерапії або променевої терапії, флуконазол призначають по 312 мг/кг/добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії.

Пацієнти літнього віку.

Якщо на даний час немає даних щодо порушення функції нирок, слід рекомендувати звичайний режим дозування. Для пацієнтів з порушеною нирковою функцією (кліренс креатиніну <50 мл/хв) режим дозування має відповідати наведеному нижче.<o:p>

Застосування пацієнтам із порушенням функції нирок.

Флуконазол виводиться в основному з сечею у незмінному стані. При одноразовому прийомі змінювати дозу не потрібно. Хворим (включаючи дітей) з порушенням функції нирок при багаторазовому застосуванні препарату потрібно спочаткувжити ударну дозу, яка становить від

50 до 400 мг.

Післязастосування ударної дози добову дозу (залежно від показань) визначають за таблицею.

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Відсоток рекомендованої дози

> 50

100 %

<</span>50 (без діалізу)

50 %

Хворі, які регулярно перебувають на діалізі

100 % після кожного сеансу діалізу

Побічні реакції.

Зазначені нижче небажані реакції під час клінічних досліджень зустрічалися найчастіше і їх виникнення було пов’язане із застосуванням препарату.

З боку центральної та периферичної нервової системи:головний біль, запаморочення, судоми, порушення смаку.

збоку шлунково-кишкового тракту: біль у животі, діарея, диспепсія, нудота, блювання.

збоку печінки/жовчовивідних шляхів:токсичні ураження печінки, включаючи поодинокі летальні випадки, підвищення рівнів лужної фосфатази, білірубіну, аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ), печінкова недостатність, гепатит, гепатоцелюлярний некроз, жовтяниця.

збоку шкіри та її придатків:висип, алопеція, ексфоліативні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

У деяких хворих, особливо в осіб з тяжкими захворюваннями (СНІД або рак), при лікуванні флуконазолом спостерігалися зміни показників крові, функції нирок та печінки, однак клінічне значення цих змін та їх зв’язок із застосуванням флуконазолу не встановлені.

Крім того, після запровадження препарату у широку медичну практику були отримані повідомлення щодо наступних небажаних явищ:

з боку кровотворної та лімфатичної системи: лейкопенія, включаючи нейтропенію та агранулоцитоз, тромбоцитопенія.

збоку імунної системи:анафілаксія, включаючи ангіоневротичний набряк, набряк обличчя та свербіж шкіри, кропив’янка.

метаболічні процеси/особливості харчування:гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія.

збоку серцево-судинної системи:подовження інтервалуQT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Передозування.

Повідомлялося про окремі випадки передозування флуконазолу. Так, у 42-річного пацієнта, інфікованого вірусом імунодефіциту людини, після застосування 8200 мг флуконазолу спостерігалися галюцинації та ексгібіціонічна параноїдальна поведінка. Хворий був госпіталізований, його стан нормалізувався через 48 годин.

У разі передозування рекомендується негайне промивання шлунка та симптоматичне лікування (у тому числі – підтримуючі засоби).

Флуконазол виводиться з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на

50 %.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Адекватні та добре контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводились. Були описані випадки багатьох уроджених вад у новонароджених дітей, матері яких протягом 3 місяців і більше приймали флуконазол у високих дозах (400-800 мг на добу) з приводу кокцидіомікозу. Зв’язок між цими порушеннями та застосуванням флуконазолу не встановлений.

Слід уникати застосування флуконазолу вагітним за винятком грибкових інфекцій, які потенційно загрожують життю (коли очікувана користь від лікування перевищує можливий ризик для плода). При застосуванні у період годування груддю флуконазол виявляють у молоці у тих самих концентраціях, що й у крові, тому призначати препарат жінкам, які годують груддю, не рекомендується.

Діти.

пероральне застосування препарату у вигляді капсул можливе дітям віком від 5 років.

Особливості застосування.

У поодиноких випадках застосування флуконазолу супроводжувалось токсичними ураженнями печінки, у тому числі з фатальними наслідками, (головним чином, вони спостерігались у хворих із тяжкими супутніми захворюваннями). У разі виникнення гепатотоксичних ефектів, пов’язаних із застосуванням флуконазолу, не відзначено явної залежності їх від загальної добової дози, тривалості терапії, статі та віку хворого. Гепатотоксична дія флуконазолу, як правило, була оборотною, ознаки її зникали після припинення терапії. Необхідно спостерігати за хворими, в яких під час лікування флуконазолом порушуються показники функції печінки з метою виявлення більш тяжкого ураження печінки. При появі клінічних ознак ураження печінки, які можуть бути пов’язані з флуконазолом, препарат необхідно відмінити.

При появі висипу у хворих з інвазивними/системними грибковими інфекціями за ними необхідно спостерігати і відмінити флуконазол при появі бульозних уражень або мультиформної еритеми.

При сумісному застосуванні флуконазолу в дозі менше 400 мг на добу і терфенадину за пацієнтами слід ретельно спостерігати.

У поодиноких випадках, як і для інших азолів, були зареєстровані анафілактичні реакції.

Окремі азоли, включаючи флуконазол, впливають на подовження інтервалу Q-T на ЕКГ. Під час післяреєстраційних клінічних випробувань флуконазолу були зареєстровані поодинокі випадки подовження Q-T та випадки пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует»у пацієнтів, які застосовували флуконазол.

Пацієнтам з потенційною схильністю до аритмії флуконазол слід призначати з обережністю.

Терапію можна розпочати до отримання результатів культуралього або інших лабораторних досліджень, а при їх отриманні додаються й антимікробні препарати.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досвід застосування флуконазолу свідчить про те, що погіршення здатності керувати автомобілем та працювати зі складними механізмами, пов’язане з прийомом препарату, малоймовірне.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антикоагулянти

У здорових чоловіків-добровольців, які застосовували варфарин, флуконазол збільшував протромбіновий час на 12 %. У постреєстраційних дослідженнях були повідомлення про кровотечі (утворення гематом, кровотеча з носа, шлунково-кишкові кровотечі, гематурія та мелена), пов’язані зі збільшенням протромбінового часу у пацієнтів, які отримували флуконазол одночасно з варфарином. Потрібен пильний контроль за протромбіновим часом у хворих, які застосовують кумаринові антикоагулянти.

Азитроміцин

Сумісне разове пероральне застосування азитроміцину у дозі 1200 мг внутрішньо та флуконазолу у дозі 800 мг внутрішньо не призвело ні до яких виражених фармакокінетичних взаємодій між флуконазолом та азитроміцином.

Бензодіазепіни (короткої дії)

При призначенні мідазоламу внутрішньо сумісно із застосуванням флуконазолу призводить до значного підвищення концентрації першого і до виникнення психомоторних реакцій. Якщо пацієнту, який отримує терапію флуконазолом, необхідно призначити препарат бензодіазепінового ряду, дозу останнього слід зменшити, а за пацієнтом встановити пильне спостереження лікаря.

Цизаприд

При одночасному застосуванні флуконазолу та цизаприду описані поодинокі випадки побічних реакцій з боку серця, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует». Одночасне призначення 200 мг флуконазолу 1 раз на добу і 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значимого зростання концентрації цизаприду у плазмі крові і подовження інтервалуQT. Пацієнтам, які застосовуть флуконазол, призначення цизаприду протипоказане.

Циклоспорин

За даними кінетичного дослідження, у пацієнтів після трансплантації нирок флуконазол у дозі

200 мг/добу повільно збільшував концентрацію циклоспорину у сироватці крові. Однак у ході іншого дослідження при багаторазовому прийомі флуконазолу по 100 мг/добу змін рівня циклоспорину у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку не відзначали. При лікуванні флуконазолом рекомендується визначати концентрацію циклоспорину у сироватці крові.

Гідрохлоротіазид

При дослідженні кінетики взаємодії у здорових добровольців, які застосовували флуконазол, багаторазове застосування гідрохлоротіазиду призводило до підвищення концентрації флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Результати цих досліджень не дають підстав коригувати дозовий режим застосування флуконазолу у пацієнтів, які супутньо застосовують діуретики, але лікарі не повинні забувати про можливу взаємодію.

Пероральні контрацептиви

вивчення фармакокінетики комбінованого пероральногоконтрацептива сумісно з багаторазовим прийомом флуконазолупроводилина двохвипробуваннях. При прийомі флуконазолуу дозі

50 мг/добу не було помічено ніякого суттєвого впливу на рівні гормонів, тоді як при прийомі

200 мг/добу спостерігалося збільшення площі під кривою концентрація-час (АUС) етинілестрадіолу на 40 % і левоноргестролу на 24 %. У дослідженні при прийомі флуконазолу у дозі 300 мг 1 раз на тиждень площа під кривою концентрація-час (АUС) етинілестрадіолу і норетиндрону була більшою відповідно на 24 % і на 13 %. Малоймовірно, що багаторазовий прийом флуконазолу у наведених дозах мав негативний вплив на ефективність комбінованих пероральних контрацептивів.

Фенітоїн

Одночасне призначення Флуконазолу і фенітоїну може супроводжуватися підвищенням концентрації фенітоїну у плазмі крові до клінічно значущого ступеня. Якщо необхідне сумісне застосування двох препаратів, потрібен моніторинг рівня фенітоїну та підбір його дози для забезпечення терапевтичної концентрації у сироватці крові.

Рифабутин

Повідомлялося про взаємодію флуконазолу та рифабутину, результатом якого було підвищення сироваткових концентрацій останнього.

При одночасному призначенні флуконазолу та рифабутину описані випадки увеїту. Слід пильно наглядати за хворими, які отримують рифабутин та флуконазол одночасно.

Рифампіцин

Одночасне призначення флуконазолу і рифампіцину призвело до зменшення АUС на 25 % і тривалості періоду напіввиведення флуконазолу на 20 %.

У хворих, які отримують одночасно рифампіцин і флуконазол, необхідно розглянути доцільність збільшення дози останнього.

Препарати сульфонілсечовини

Флуконазол при одночасному прийомі подовжував період напіввиведення пероральних препаратів сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) у здорових добровольців. Флуконазол і пероральні препарати сульфонілсечовини можна призначати сумісно хворим на цукровий діабет, але при цьому треба зважати на можливий розвиток гіпоглікемії.

Такролімус

Надходили повідомлення про взаємодію флуконазолу і такролімусу, внаслідок якої відбувалося підвищення сироваткових рівнів останнього. При одночасному призначенні флуконазолу і такролімусу описано випадки підвищення нефротоксичності.

Слід ретельно наглядати за хворими, котрі отримують такролімус і флуконазол одночасно.

Терфенадин

Враховуючи виникнення виражених аритмій, обумовлених подовженням інтервалуQT у пацієнтів, які отримували протигрибкові засоби групи азолів сумісно з терфенадином, були проведені клінічні випробування. В одному випробуванні, у якому флуконазол призначили у дозі 200 мг/добу, подовження інтервалуQT не спостерігалося. В іншому випробуванні при застосуванні флуконазолу у добових дозах 400 та 800 мг було встановлено, що препарат значно підвищує концентрацію терфенадину у плазмі крові. Одночасне призначення флуконазола у дозах

400 мг/добу і вище з терфенадином протипоказано. Лікування флуконазолом у дозах нижче

400 мг/добу у сумісності з терфенадином необхідно проводити під пильним контролем.

Теофілін

Прийом флуконазолу у добовій дозі по 200 мг протягом 14 днів призвів до зниження середньої швидкості загального кліренсу теофіліну з плазми крові на 18 %.

При лікуванні флуконазолом хворих, які застосовують теофілін у високих дозах, або хворих із підвищеним ризиком токсичної дії теофіліну, необхідно спостерігати за симптомами передозування теофіліну; при їх появі терапію потрібно змінити належним чином.

Зидовудин

Кінетичні дослідження показали підвищення рівнів зидовудину, пов’язані зі зниженням перетворення останнього на його основний метаболіт.

За хворими, які застосовують таку комбінацію, необхідно спостерігати з метою виявлення побічної дії зидовудину.

Астемізол

Одночасне застосування флуконазолу з астемізолом чи іншими препаратами, метаболізм якихздійснюється ізоферментами системи цитохрому Р450 може супроводжуватися підвищенням сироваткових концентрацій цих засобів. У разі відсутності достовірної інформації слід діяти обережно під час одночасного призначення флуконазолу. За пацієнтами слід пильно спостерігати.

Дослідження взаємодії показали, що для флуконазолу, який приймається разом з їжею, циметидином, антацидами та застосовується одночасно з тотальним опроміненням всього організму після трансплантації кісткового мозку, практично не змінюються абсорбційні властивості. Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводились, тому взаємодія є потенційно можливою.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Флуконазол – представник нового класу триазольних протигрибкових засобів, потужний селективний інгібітор синтезу стеролів у клітинах грибів.

Флуконазол високоспецифічно діє на фунгальні ферменти, які залежать від цитохрому Р450.

Показана активність флуконазолу при опортуністичних мікозах, у тому числі викликаних Саndida spp., включаючи генералізований кандидоз у тварин із пригніченим імунітетом; Сryptococcus neoformans; включаючи внутрішньочерепні інфекції; Місrоsporum spp. іTrichophytonspp.

Показана також активність флуконазолу на моделях ендемічних мікозів у тварин, зокрема при інфекціях, викликаних Blastomyces dermatitides, Соссіdioides іmmіtis (включаючи внутрішньочерепні інфекції) та Ніstoplasma capsulatum у тварин із нормальним і пригніченим імунітетом.

Відомі випадки суперінфекції, викликаної видами Саndida, іншими ніжC.albicans, які мають природну нечутливість до флуконазолу (наприклад, Саndidakrusei). Такі випадки потребують альтернативної антимікотичної терапії.

Флуконазол у дозі 50 мг на день протягом 28 днів не впливає на концентрацію тестостерону у плазмі у чоловіків і концентрацію стероїдних гормонів у жінок репродуктивного віку.

Флуконазол у добовій дозі від 200 до 400 мг не чинить значного клінічного ефекту на рівень ендогенних стероїдів або на стимульовану АКТГ відповідь у здорових чоловіків добровольців. Перехресні досліди з антипірином вказують на відсутність впливу флуконазолу в дозі 50 мг при його одноразовому або багаторазовому застосуванні на метаболізм.

Фармакокінетика.

Після прийому внутрішньо флуконазол добре всмоктується, рівень його у плазмі крові та загальна біодоступність перевищує 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові при внутрішньовенному введенні. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування засобу. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 30-90 хв після прийому флуконазолу натщесерце, а період напіввиведення складає приблизно 30 годин. Концентрація у плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4-5 добу лікування флуконазолом (при прийомі

1 раз на добу).

Прийом у 1-й день ударної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу, дозволяє досягти рівноважної 90 % концентрації на 2-й день. Обєм розподілу наближається до загального вмісту води в організмі. Ступінь звязування флуконазолу з білками плазми крові не перевищує 11-12 %.

Флуконазол добре проникає в усі біологічні рідини організму. Рівні флуконазолу у слині та мокротинні такі ж, як і концентрації його у плазмі крові. У хворих на грибковий менінгіт рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % його концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, вищі за сироваткові показники, досягаються в роговому шарі, шарі епідерміс-дерма и в потових залозах. Флуконазол накопичується в роговому шарі шкіри.

У дозі 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу через 12 днів становила 73 мкг/г, а через

7 днів після завершення лікування – 5,8 мкг/г. При застосуванні у дозі 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу у роговому шарі на 7-й день досягла 23,4 мкг/г, а через 7 днів після прийому другої дози – 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу у нігтях після 4-місячного застосування у дозі 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових нігтях і 1,8 мкг/г в – уражених; через 6 місяців після закінчення терапії флуконазол все ще визначається у нігтях.

Препарат повністю виводиться нирками, причому, приблизно 80 % введеної дози виявляється в сечі у незміненому вигляді. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатинину. Циркулюючи метаболіти не виявлені.

Тривалий період напіввиведення з плазми крові (близько 30 годин) дозволяє приймати флуконазол у дозі 150 мг одноразово при вагінальному кандидозі та застосовувати 1 раз на добу або 1 раз на тиждень при інших захворюваннях.

Фармакокінетичні параметри препарату у дітей

Вік дитини

Доза і кратність застосування, мг/кг

Періоднапіввиведення,год

AUC(мкггод/мл)

9 міс – 13років

Одноразово 2 мг/кг

25

94,7

9 міс – 13років

Одноразово 8 мг/кг

19,5

362,5

Середній вік 7 років

Багаторазово 3 мг/кг

15,5

41,6

Фармакінетичні параметри флуконазолу у пацієнтів літнього віку.

В осіб віком 65 років або старше при одночасному прийомі 50 мг флуконазолу 1 раз на день та діуретиків величина Сmax становила 1,54 мкг/мл та була зареєстрована протягом 1,3 години після введення препарату. Середнє значенняAUC (площа під кривою «концентрація-час») становила

76,4 + 20,3 мкг год/мл, та середній період напіввиведення становив 46,2 години. Кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток відновленого препарату у незміненому вигляді в сечі (0-24 годин, 22 %) та оцінки ниркового кліренсу флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) для пацієнтів літнього віку були зазвичай нижчими, ніж аналогічні показники у молодих волонтерів. Тому відмінність накопичення флуконазолу у пацієнтів літнього віку пов’язана зі зниженими показниками ниркової функції в даній групі. Графік кінцевого періоду напіввиведення у кожної окремої особи проти кліренсу креатиніну, порівняно з кривою прогнозованого періоду напіввиведення кліренсу креатиніну, отримані від звичайних осіб і осіб з різноманітними ступенями ниркової недостатності, засвідчили, що 21 особа з 22 осіб потрапила у межі 95 % довірчого інтервалу кривих прогнозованого періоду напіввиведення кліренсу креатиніну. Отримані результати відповідають гіпотезі, що вищі показники для фармакокінетичних параметрів, отриманих у пацієнтів літнього віку, порівняно зі здоровими молодими волонтерами-чоловіками, спостерігаються через знижену функцію нирок, що є природною у літньому віці.

Фармацевтичні властивості.

основні фізико-хімічні властивості:

50 мг – тверді желатинові капсули з білим корпусом і кришечкою зеленого кольору;

100 мг – тверді желатинові капсули з блакитним корпусом і кришечкою синього кольору.

Капсули містять порошок білого кольору.

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати у захищеному від світла і недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 0С.

Упаковка. По 7 капсул у блістері. По 1 блістеру у пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ВАТ «Хімфармзавод «Червона зірка».

Місцезнаходження. 61010, Україна, м. Харків, вул. Гордієнківська, 1.

ЗАТВЕРДЖЕНО <!–[if gte mso 9]> smnlka Normal Grey Wolf 2 2 2011-01-19T12:12:00Z 2011-05-10T17:07:00Z 2011-05-10T17:07:00Z 8 4877 27805 pharma-center 231 65 32617 12.00 <![endif]–> <!–[if gte mso 9]> false false false false RU X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4 <![endif]–><!–[if gte mso 9]> <![endif]–><!–[if !mso]> st1\:*{behavior:url(#ieooui) } <![endif]–> <!– /* Font Definitions */ @font-face {font-family:SimSun; panose-1:2 1 6 0 3 1 1 1 1 1; mso-font-alt:SimSun; mso-font-charset:134; mso-generic-font-family:auto; mso-font-format:other; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:1 135135232 16 0 262144 0;} @font-face {font-family:”Cambria Math”; panose-1:2 4 5 3 5 4 6 3 2 4; mso-font-charset:204; mso-generic-font-family:roman; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:-1610611985 1107304683 0 0 159 0;} @font-face {font-family:”\@SimSun”; panose-1:0 0 0 0 0 0 0 0 0 0; mso-font-charset:134; mso-generic-font-family:auto; mso-font-format:other; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:1 135135232 16 0 262144 0;} /* Style Definitions */ p.MsoNormal, li.MsoNormal, div.MsoNormal {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-parent:””; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:12.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”;} h3 {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-next:\041E\0431\044B\0447\043D\044B\0439; margin-top:0cm; margin-right:0cm; margin-bottom:9.0pt; margin-left:0cm; text-align:justify; mso-pagination:widow-orphan; page-break-after:avoid; mso-outline-level:3; font-size:11.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-ansi-language:UK; mso-bidi-font-weight:normal;} h4 {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-next:\041E\0431\044B\0447\043D\044B\0439; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; text-align:justify; mso-pagination:widow-orphan; page-break-after:avoid; mso-outline-level:4; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; font-weight:normal; font-style:italic; mso-bidi-font-style:normal; mso-no-proof:yes; text-decoration:underline; text-underline:single;} h5 {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-next:\041E\0431\044B\0447\043D\044B\0439; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; page-break-after:avoid; mso-outline-level:5; font-size:11.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-no-proof:yes;} h6 {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-next:\041E\0431\044B\0447\043D\044B\0439; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; text-align:justify; mso-pagination:widow-orphan; page-break-after:avoid; mso-outline-level:6; font-size:11.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-ansi-language:UK; font-style:italic; mso-bidi-font-style:normal; mso-no-proof:yes;} p.MsoHeading7, li.MsoHeading7, div.MsoHeading7 {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-next:\041E\0431\044B\0447\043D\044B\0439; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; text-align:justify; mso-pagination:widow-orphan; page-break-after:avoid; mso-outline-level:7; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; font-style:italic; mso-bidi-font-style:normal; mso-no-proof:yes;} p.MsoHeading8, li.MsoHeading8, div.MsoHeading8 {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-next:\041E\0431\044B\0447\043D\044B\0439; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; text-align:justify; mso-pagination:widow-orphan; page-break-after:avoid; mso-outline-level:8; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-ansi-language:UK; font-weight:bold; mso-bidi-font-weight:normal; font-style:italic; mso-bidi-font-style:normal;} p.MsoHeader, li.MsoHeader, div.MsoHeader {mso-style-unhide:no; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; tab-stops:center 233.85pt right 467.75pt; font-size:14.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-fareast-language:EN-US;} p.MsoFooter, li.MsoFooter, div.MsoFooter {mso-style-unhide:no; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; tab-stops:center 242.2pt right 484.45pt; font-size:12.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”;} p.MsoTitle, li.MsoTitle, div.MsoTitle {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; margin-top:0cm; margin-right:0cm; margin-bottom:0cm; margin-left:9.0cm; margin-bottom:.0001pt; text-align:center; mso-pagination:widow-orphan; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-ansi-language:UK; font-weight:bold; mso-bidi-font-weight:normal;} p.TextTi12, li.TextTi12, div.TextTi12 {mso-style-name:”Text\:Ti12″; mso-style-unhide:no; mso-style-link:”Text\:Ti12 Char1″; margin-top:0cm; margin-right:0cm; margin-bottom:8.5pt; margin-left:0cm; text-align:justify; line-height:14.0pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:12.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-ansi-language:EN-US; mso-fareast-language:DE;} span.TextTi12Char1 {mso-style-name:”Text\:Ti12 Char1″; mso-style-unhide:no; mso-style-locked:yes; mso-style-link:”Text\:Ti12″; mso-ansi-font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:12.0pt; mso-ansi-language:EN-US; mso-fareast-language:DE; mso-bidi-language:AR-SA;} /* Page Definitions */ @page {mso-footnote-separator:url(“UA31890203_00CB.files/header.htm”) fs; mso-footnote-continuation-separator:url(“UA31890203_00CB.files/header.htm”) fcs; mso-endnote-separator:url(“UA31890203_00CB.files/header.htm”) es; mso-endnote-continuation-separator:url(“UA31890203_00CB.files/header.htm”) ecs;} @page Section1 {size:595.3pt 841.9pt; margin:42.55pt 42.55pt 42.55pt 42.55pt; mso-header-margin:0cm; mso-footer-margin:0cm; mso-even-footer:url(“UA31890203_00CB.files/header.htm”) ef1; mso-footer:url(“UA31890203_00CB.files/header.htm”) f1; mso-paper-source:0;} div.Section1 {page:Section1;} /* List Definitions */ @list l0 {mso-list-id:79569106; mso-list-template-ids:-1035026618;} @list l0:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l0:level2 {mso-level-number-format:alpha-lower; mso-level-tab-stop:72.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l0:level3 {mso-level-number-format:roman-lower; mso-level-tab-stop:108.0pt; mso-level-number-position:right; text-indent:-9.0pt;} @list l0:level4 {mso-level-tab-stop:144.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l0:level5 {mso-level-number-format:alpha-lower; mso-level-tab-stop:180.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l0:level6 {mso-level-number-format:roman-lower; mso-level-tab-stop:216.0pt; mso-level-number-position:right; text-indent:-9.0pt;} @list l0:level7 {mso-level-tab-stop:252.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l0:level8 {mso-level-number-format:alpha-lower; mso-level-tab-stop:288.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l0:level9 {mso-level-number-format:roman-lower; mso-level-tab-stop:324.0pt; mso-level-number-position:right; text-indent:-9.0pt;} @list l1 {mso-list-id:87972908; mso-list-type:hybrid; mso-list-template-ids:870734414 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715;} @list l1:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l2 {mso-list-id:109010978; mso-list-type:hybrid; mso-list-template-ids:-932270552 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715;} @list l2:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l3 {mso-list-id:176848338; mso-list-type:hybrid; mso-list-template-ids:1911428794 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715;} @list l3:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l4 {mso-list-id:183829285; mso-list-type:hybrid; mso-list-template-ids:-723362386 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715;} @list l4:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l5 {mso-list-id:216475761; mso-list-type:hybrid; mso-list-template-ids:-2017279170 -1733906888 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715;} @list l5:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt; mso-ascii-font-family:”Times New Roman”; mso-fareast-font-family:SimSun; mso-hansi-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”;} @list l6 {mso-list-id:539560504; mso-list-template-ids:1911428794;} @list l6:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l6:level2 {mso-level-number-format:alpha-lower; mso-level-tab-stop:72.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l6:level3 {mso-level-number-format:roman-lower; mso-level-tab-stop:108.0pt; mso-level-number-position:right; text-indent:-9.0pt;} @list l6:level4 {mso-level-tab-stop:144.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l6:level5 {mso-level-number-format:alpha-lower; mso-level-tab-stop:180.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l6:level6 {mso-level-number-format:roman-lower; mso-level-tab-stop:216.0pt; mso-level-number-position:right; text-indent:-9.0pt;} @list l6:level7 {mso-level-tab-stop:252.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l6:level8 {mso-level-number-format:alpha-lower; mso-level-tab-stop:288.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l6:level9 {mso-level-number-format:roman-lower; mso-level-tab-stop:324.0pt; mso-level-number-position:right; text-indent:-9.0pt;} @list l7 {mso-list-id:637077611; mso-list-type:hybrid; mso-list-template-ids:-804911648 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715;} @list l7:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l8 {mso-list-id:744768366; mso-list-template-ids:112253564;} @list l8:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l8:level2 {mso-level-number-format:bullet; mso-level-text:-; mso-level-tab-stop:72.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”;} @list l8:level3 {mso-level-number-format:roman-lower; mso-level-tab-stop:108.0pt; mso-level-number-position:right; text-indent:-9.0pt;} @list l8:level4 {mso-level-tab-stop:144.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l8:level5 {mso-level-number-format:alpha-lower; mso-level-tab-stop:180.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l8:level6 {mso-level-number-format:roman-lower; mso-level-tab-stop:216.0pt; mso-level-number-position:right; text-indent:-9.0pt;} @list l8:level7 {mso-level-tab-stop:252.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l8:level8 {mso-level-number-format:alpha-lower; mso-level-tab-stop:288.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l8:level9 {mso-level-number-format:roman-lower; mso-level-tab-stop:324.0pt; mso-level-number-position:right; text-indent:-9.0pt;} @list l9 {mso-list-id:840855460; mso-list-type:hybrid; mso-list-template-ids:1710000328 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715;} @list l9:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l10 {mso-list-id:947782170; mso-list-type:hybrid; mso-list-template-ids:-847076508 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715;} @list l10:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l11 {mso-list-id:1102342326; mso-list-type:hybrid; mso-list-template-ids:-1035026618 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715;} @list l11:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l12 {mso-list-id:1466895996; mso-list-type:hybrid; mso-list-template-ids:112253564 67698703 1430409004 67698715 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715;} @list l12:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l12:level2 {mso-level-number-format:bullet; mso-level-text:-; mso-level-tab-stop:72.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”;} @list l13 {mso-list-id:1488352587; mso-list-type:hybrid; mso-list-template-ids:-2071800668 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715;} @list l13:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l14 {mso-list-id:1537043128; mso-list-template-ids:870734414;} @list l14:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l14:level2 {mso-level-number-format:alpha-lower; mso-level-tab-stop:72.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l14:level3 {mso-level-number-format:roman-lower; mso-level-tab-stop:108.0pt; mso-level-number-position:right; text-indent:-9.0pt;} @list l14:level4 {mso-level-tab-stop:144.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l14:level5 {mso-level-number-format:alpha-lower; mso-level-tab-stop:180.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l14:level6 {mso-level-number-format:roman-lower; mso-level-tab-stop:216.0pt; mso-level-number-position:right; text-indent:-9.0pt;} @list l14:level7 {mso-level-tab-stop:252.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l14:level8 {mso-level-number-format:alpha-lower; mso-level-tab-stop:288.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l14:level9 {mso-level-number-format:roman-lower; mso-level-tab-stop:324.0pt; mso-level-number-position:right; text-indent:-9.0pt;} @list l15 {mso-list-id:1638416999; mso-list-type:hybrid; mso-list-template-ids:925398162 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715;} @list l15:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l16 {mso-list-id:1959295299; mso-list-template-ids:-723362386;} @list l16:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l16:level2 {mso-level-number-format:alpha-lower; mso-level-tab-stop:72.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l16:level3 {mso-level-number-format:roman-lower; mso-level-tab-stop:108.0pt; mso-level-number-position:right; text-indent:-9.0pt;} @list l16:level4 {mso-level-tab-stop:144.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l16:level5 {mso-level-number-format:alpha-lower; mso-level-tab-stop:180.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l16:level6 {mso-level-number-format:roman-lower; mso-level-tab-stop:216.0pt; mso-level-number-position:right; text-indent:-9.0pt;} @list l16:level7 {mso-level-tab-stop:252.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l16:level8 {mso-level-number-format:alpha-lower; mso-level-tab-stop:288.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l16:level9 {mso-level-number-format:roman-lower; mso-level-tab-stop:324.0pt; mso-level-number-position:right; text-indent:-9.0pt;} @list l17 {mso-list-id:1959795362; mso-list-type:hybrid; mso-list-template-ids:1129985464 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715;} @list l17:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} @list l18 {mso-list-id:1973360327; mso-list-type:hybrid; mso-list-template-ids:480510296 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715 67698703 67698713 67698715;} @list l18:level1 {mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt;} ol {margin-bottom:0cm;} ul {margin-bottom:0cm;} –> <!–[if gte mso 10]> /* Style Definitions */ table.MsoNormalTable {mso-style-name:”\041E\0431\044B\0447\043D\0430\044F \0442\0430\0431\043B\0438\0446\0430″; mso-tstyle-rowband-size:0; mso-tstyle-colband-size:0; mso-style-noshow:yes; mso-style-unhide:no; mso-style-parent:””; mso-padding-alt:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; mso-para-margin:0cm; mso-para-margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”;} table.MsoTableGrid {mso-style-name:”\0421\0435\0442\043A\0430 \0442\0430\0431\043B\0438\0446\044B”; mso-tstyle-rowband-size:0; mso-tstyle-colband-size:0; mso-style-unhide:no; border:solid windowtext 1.0pt; mso-border-alt:solid windowtext .5pt; mso-padding-alt:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; mso-border-insideh:.5pt solid windowtext; mso-border-insidev:.5pt solid windowtext; mso-para-margin:0cm; mso-para-margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:SimSun;} <![endif]–><!–[if gte mso 9]> <![endif]–><!–[if gte mso 9]> <![endif]–>

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТАМІФЛЮ

(TAMIFLU®)

Склад:

діюча речовина: озельтамівір;

1 капсула 30 мг містить: озельтамівіру 30 мг у формі озельтамівіру фосфату 39,4 мг;

1 капсула 45 мг містить: озельтамівіру 45 мг у формі озельтамівіру фосфату 59,1 мг;

1 капсула 75 мг містить: озельтамівіру 75 мг у формі озельтамівіру фосфату 98,5 мг.

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, повідон К 30, натрію кроскармелоза, тальк, натрію стеарилфумарат;

оболонка:

капсули по 30 мг: желатин, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171);

капсули по 45 мг: желатин, заліза оксид чорний (Е 172), титану діоксид (Е 171);

капсули по 75 мг: желатин, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172), титану діоксид (Е 171), друкарська фарба.

Лікарська форма.Капсули.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори нейрамінідази. Код АТСJ05A H02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування грипу

Для дорослих та дітей віком старше 1 року, у яких наявні симптоми грипу, під час циркуляції вірусу грипу. Ефективність препарату продемонстрована на початку лікування протягом 2 днів після появи симптомів. Дане показання базується на клінічних дослідженнях грипу з переважним розповсюдженням грипу типу А.

Лікування дітей віком від 6 до 12 місяців під час пандемії грипу.

Профілактика грипу

Профілактика грипу у дорослих та дітей віком старше 1 року після контакту з особою з клінічно діагностованим грипом під час циркуляції вірусу грипу;

питання про застосування Таміфлю з метою профілактики грипу необхідно вирішувати в кожному конкретному випадку, враховуючи обставини та зважаючи на групу пацієнтів, якій потрібен захист. У виняткових ситуаціях (наприклад, у разі, коли не збігаються циркулюючий вірус грипу та вірус грипу, проти якого проводилася вакцинація, та під час пандемії) сезонну профілактику можна проводити у дітей віком старше 1 року.

Застосування Таміфлю не замінює вакцинацію проти грипу.

Застосування противірусних засобів для лікування та профілактики грипу має базуватися на офіційних рекомендаціях. Рішення про застосування противірусних засобів для лікування та профілактики слід приймати з урахуванням характеристик циркулюючих вірусів грипу та впливу захворювання у різних географічних регіонах, та групи пацієнтів.

Базуючись на обмежених фармакокінетичних даних та даних з безпеки, Таміфлю можна застосовувати дітям віком від 6 до 12 місяців для лікування під час пандемії грипу. Для того, щоб упевнитися у потенційній користі застосування Таміфлю дітям віком від 6 до 12 місяців, лікарю необхідно прийняти до уваги патогенність циркулюючого штаму та стан дитини.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до озельтамівіру фосфату або до будь-якого компонента препарату. Дитячий вік до 6 місяців.

Спосіб застосування та дози.

Дозу 75 мг можна призначати:

– як 1 капсулу 75 мг чи

– 1 капсулу 30 мг плюс 1 капсулу 45 мг.

Таміфлю можна приймати під час вживання їжі або незалежно від її вживання. У деяких пацієнтів переносимість препарату поліпшується, якщо його приймати під час вживання їди.

Стандартний режим дозування

Лікування

Лікування потрібно розпочинати у перший або другий день появи симптомів грипу.

Дорослі та підліткивікомстарше 13 років. Рекомендований режим дозування Таміфлю – по 1 капсулі 75 мг 2 рази на добу перорально протягом 5 днів.

Діти віком 1-12 повних років: капсули по 30 або 45 мг (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Рекомендована доза Таміфлю залежно від маси тіла дітям старше 1 року

Маса тіла

Рекомендована доза протягом 5 днів

? 15 кг

30 мг 2 рази на добу

> 15 кг до 23 кг

45 мг 2 рази на добу

> 23 кг до 40 кг

60 мг 2 рази на добу

> 40 кг

75 мг 2 рази на добу

Діти.Дітям з масою тіла > 40 кг, які можуть проковтнути капсули, слід приймати препарат по 1 капсулі 75 мг 2 рази на добу або по 1 капсулі 30 мг плюс 1 капсула 45 мг 2 рази на добу перорально протягом 5 днів.

Діти віком від 6 до 12 місяців

Залежно від патогенності циркулюючого штаму вірусу дятім віком від 6 до 12 місяців можливе призначення Таміфлю під час пандемії грипу. Рекомендована доза становить 3 мг/кг 2 рази на добу протягом 5 днів.

Профілактика

Дорослі та підліткивікомстарше 13 років.

Рекомендована доза Таміфлю для профілактики грипу після контакту з хворим на грип – по 75 мг 1 раз на добу перорально протягом 10 днів. Прийом препарату слід розпочинати не пізніше ніж у перші 2 дні після контакту.

Рекомендована доза для профілактики під час сезонної епідемії грипу – по 75 мг 1 раз на добу; показана безпечність препарату призастосуванні його протягом 6 тижнів. Профілактична дія триває стільки, скільки триває приймання препарату.

Діти віком 1-12 повних років: капсули по 30 або 45 мг (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Рекомендована доза Таміфлю залежно від маси тіла дітям старше 1 року

Маса тіла

Рекомендована доза протягом 10 днів

? 15 кг

30 мг 1 раз на добу

> 15 кг до 23 кг

45 мг 1 раз на добу

> 23 кг до 40 кг

60 мг 1 раз на добу

> 40 кг

75 мг 1 раз на добу

(1 капсула 35 мг + 1 капсула 40 мг)

Дітям з масою тіла > 40 кг, які можуть проковтнути капсули, з профілактичною метою слід приймати препарат по 1 капсулі 75 мг 1 раз на добу чи по 1 капсулі 30 мг плюс 1 капсула 45 мг 1 раз на добу перорально протягом 10 днів.

Екстемпоральне приготування суспензії Таміфлю

У випадках, коли Таміфлю в лікарській формі «Порошок для оральної суспензії» відсутній, дорослі, підлітки і діти, у яких існує проблема із проковтуванням капсул, можуть отримувати необхідну дозу Таміфлю у вигляді суспензії, приготованої з капсул.

Для дозування капсул Таміфлю по 30 та 45 мг необхідно дотримуватися наступних рекомендацій:

1. Необхідно визначити кількість капсул, які необхідні для приготування суспензії (див. таблицю 3).

Таблиця 3

Рекомендована доза Таміфлю капсул 30 та 45 мг залежно від маси тіла

Маса тіла*

Кількість капсул, необхідна для отримання рекомендованої дози для лікування протягом 5 днів

Кількість капсул, необхідна для отримання рекомендованої дози для профілактики протягом 10 днів

? 15 кг

1 капсула 30 мг 2 рази на добу

1 капсула 30 мг 1 раз на добу

> 15 кг і ? 23 кг

1 капсула 45 мг 2 рази на добу

1 капсула 45 мг 1 раз на добу

> 23 кг і ? 40 кг

2 капсула 30 мг 2 рази на добу

2 капсули 30 мг 1 раз на добу

*Дітям з масою тіла > 40 кг, які можуть проковтнути капсули, з метою лікування слід приймати препарат по 1 капсулі 75 мг 2 рази на добу протягом 5 днів та з профілактичною метоюcлід приймати препарат по 1 капсулі 75 мг 1 раз на добу протягом 10 днів.

2. Необхідно перевірити, що доза застосовується на основі рекомендацій, наведених у таблиці 3. Тримаючи капсулу над склянкою, обережно відкрити її і висипати її вміст у склянку.

3. До суміші необхідно додати невелику кількість (максимально 1 чайну ложку) підсолодженого продукту харчування**, щоб приховати гіркий смак.

4. Суміш необхідно ретельно перемішати і дати пацієнту. Необхідно проковтнути всю суміш одразу ж після приготування. Якщо у склянці залишилась певна кількість суміші, слід сполоснути склянку за допомогою невеликої кількості води і дати пацієнту випити суміш, яка залишилась.

Для дозування капсул Таміфлю по 75 мг необхідно дотримуватися наступних рекомендацій:

Пацієнтам, яким Таміфлю призначений у дозі 30-60 мг:

1. Тримаючи 1 капсулу Таміфлю 75 мг над склянкою, обережно відкрити капсулу і висипати її вміст у склянку.

2. Додати до порошку 5 мл води за допомогою шприца з поділками (так званий градуйований шприц). Суміш необхідно ретельно перемішати протягом близько 2 хв.

3. Набрати у шприц відповідну кількість суміші із склянки залежно від маси тіла пацієнта (див. таблицю 4). Не потрібно набирати у шприц нерозчинений білий порошок, який є наповнювачем. Вміст шприца, натискуючи на поршень, необхідно витиснути в другу склянку. Невикористану суміш потрібно вилити.

Таблиця 4

Рекомендована доза Таміфлю залежно від маси тіла

Маса тіла

Рекомендована доза

Кількість суміші Таміфлю на одну дозу

? 15 кг

30 мг

2 мл

> 15 кг і ? 23 кг

45 мг

3 мл

> 23 кг і ? 40 кг

60 мг

4 мл

4. Рекомендована доза становить 30 мг, 45 мг або 60 мг двічі на добу протягом 5 діб з метою лікування і один раз на добу – з метою профілактики.

5. У другу склянку до суміші необхідно додати невелику кількість (максимально 1 чайну ложку) підсолодженого продукту харчування**, щоб приховати гіркий смак (для дітей).

6. Суміш необхідно ретельно перемішувати і дати пацієнту. Необхідно проковтнути всю суміш одразу ж після приготування. Якщо у склянці залишилась певна кількість суміші, необхідно сполоснути склянку за допомогою невеликої кількості води і дати пацієнту випити суміш, яка залишилась.

Пацієнтам, яким Таміфлю призначений у дозі 75 мг:

1. Тримаючи одну капсулу Таміфлю 75 мг над склянкою, обережно відкрити капсулу і висипати її вміст у склянку.

2. До суміші необхідно додати невелику кількість (максимально 1 чайну ложку) підсолодженого продукту харчування**, щоб приховати гіркий смак.

3. Суміш необхідно ретельно перемішати і дати пацієнту. Необхідно проковтнути всю суміш одразу ж після приготування. Якщо у склянці залишилась певна кількість суміші, слід сполоснути склянку за допомогою невеликої кількості води і дати пацієнту випити суміш, яка залишилась.

**Підсолоджений продукт харчування: шоколадний сироп (із вмістом цукру чи без цукру), світло-коричневий цукор чи столовий цукор, розчинений у воді. Солодкий десерт, згущене молоко з цукром, яблучне пюре чи йогурт.

Дозування в особливих випадках

Пацієнти з порушенням функції нирок

Для пацієнтів із кліренсом креатиніну понад 30 мл/хв коригувати дозу не потрібно. Хворим із кліренсом креатиніну 10-30 мл/хв при лікуванні рекомендується зменшити дозу до 75 мг1 раз на день протягом 5 діб, а при профілактиці рекомендується зменшити дозу до 75 мг через добу чи до 1 капсули 30 мг 1 раз на добу. У хворих, які перебувають на плановому гемодіалізі, у випадку виникнення симптомів грипу протягом 48 годин між сеансами гемодіалізу можливе призначення Таміфлю у дозі 30 мг до початку діалізу. Для підтримання терапевтичної концентрації Таміфлю у плазмі крові рекомендується застосовувати Таміфлю у дозі 30 мг після кожного сеансу гемодіалізу. У хворих, які перебувають на перитонеальному діалізі, рекомендується застосовувати Таміфлю у дозі 30 мг перед початком діалізу та у дозі 30 мг кожні 5 днів.

З метою профілактики грипу у хворих, які перебувають на плановому гемодіалізі, можливе призначення Таміфлю у дозі 30 мг до початку діалізу. Для підтримання терапевтичної концентрації Таміфлю у плазмі крові рекомендується застосовувати Таміфлю у дозі 30 мг після кожного альтернативного сеансу гемодіалізу. У хворих, які перебувають на перитонеальному діалізі, рекомендується застосовувати Таміфлю у дозі 30 мг перед початком діалізу та у дозі 30 мг кожні 7 днів.

Немає жодних рекомендацій для пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю (кліренсом креатиніну <10 мл/хв), яким не показаний діаліз. <o:p>

Пацієнти з порушенням функції печінки

Немає необхідності коригувати дозу хворим із порушенням функції печінки легкого і середнього ступенів тяжкості. Безпека і фармакокінетика озельтамівіру у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки не вивчалися.

Пацієнти літнього віку

Немає потреби коригувати дозу при лікуванні та профілактиці(див. «Фармакокінетика в особливих групах»).

Діти

У дітей з нирковою недостатністю недостатньо даних щодо рекомендацій із застосування Таміфлю.

Пацієнти з імунодефіцитом

Рекомендується сезонна профілактика грипу протягом 12 тижнів у пацієнтів з імунодефіцитом віком старше 1 року. Корекція дози не потрібна.

Побічні реакції.

У цілому профіль безпеки Таміфлю базується на даних лікування грипу у 2107 дорослих та 1032 дітей та на даних профілактики грипу у 2914 дорослих та 148 дітей у клінічних дослідженнях. 475 пацієнтів з імунодефіцитом (у тому числі 18 дітей) отримували Таміфлю або плацебо для профілактики грипу.

При прийомі Таміфлю для лікування грипу найчастішими небажаними явищами були нудота і блювання, для профілактики грипу – нудота і головний біль. Вони мали транзиторний характер і виникали, як правило, після прийому першої дози. У дітей найчастішим небажаним явищем було блювання.

Для опису частоти побічних реакцій використовувались наступні категорії: дуже поширені (? 1/10), поширені (? 1/100, < 1/10), непоширені (? 1/1000, < 1/100), рідко поширені (? 1/10000, < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000) і з невідомою частотою (частота не може бути встановлена за наявними даними).

Лікування та профілактика грипу у дорослих та підлітків

Найчастіші побічні реакції (? 1 %), які були зареєстровані у дослідженнях Таміфлю з лікування та профілактики грипу у дорослих та підлітків та в післяреєстраційному періоді:

інфекції та інвазії: поширені – бронхіт, гострий бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів;

психічні розлади: непоширені – галюцинаціїа;

неврологічні розлади: дуже поширені – головний біль; поширені – безсоння; непоширені – судомиа;

з боку органа слуху та вестибулярного апарату: поширені – запаморочення;

з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: поширені – кашель, ринорея.

– з боку травного тракту:дуже поширені – нудотаb,c; поширені – блюванняс, біль у животі, діарея, диспепсія;

з боку шкіри і підшкірної клітковини: непоширені – дерматита, висипанняа,екземаа, кропив’янкаа;

загальні розлади: поширені – запаморочення,слабкість, біль, носові кровотечі, кон’юнктивіт.

а) вказані явища були зареєстровані у післяреєстраційному періоді, а також у клінічних дослідженнях (див. «Лікування та профілактика грипу у дітей»);

b) пацієнти, у яких виникла лише нудота; за винятком пацієнтів, у яких виникала нудота і блювання;

с) різниця між групами плацебо та озельтамівіром була статистично достовірною.

Лікування та профілактика грипу у дітей

Найчастіші побічні реакції, які були зареєстровані у дослідженнях Таміфлю з лікування (? 1 %) та профілактики (? 10 %) грипу у дітей:

інфекції та інвазії: поширені – пневмонія, синусит, бронхіт, середній отит;

порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: поширені –лімфаденопатія;

з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:поширені – астма (включаючи загострення), носова кровотеча, кашель, закладеність носа;

– з боку травного тракту:дуже поширені – блювання, діарея; поширені – нудота, біль у животі;

з боку органа зору: поширені –кон’юнктивіт.

з боку органа слуху та вестибулярного апарату: поширені – порушення слуху, порушення з боку барабанної перетинки;

з боку шкіри і підшкірної клітковини: поширені – дерматит.

У цілому профіль побічних явищ у дітей з бронхіальною астмою якісно був порівнюваним з таким у здорових дітей.

Окремі серйозні побічні ефекти, зареєстровані у післяреєстраційному періоді:

з боку імунної системи:частота невідома – реакції підвищеної чутливості, включаючи анафілактичні/анафілактоїдні реакції;

психічні та неврологічні розлади:частота невідома – психоневротичні порушення, що проявлялися галюцинаціями, делірієм та неадекватною поведінкою, в деяких випадках з фатальними наслідками. Вказані явища можуть спостерігатись як прояв енцефаліту чи енцефалопатії, але можуть виникати без очевидного тяжкого захворювання.

У хворих на грип при застосуванні Таміфлю також були зафіксовані випадки судом і делірію (включаючи зміну рівня свідомості, сплутаність свідомості, неадекватну поведінку, марення, галюцинації, ажитації, тривогу, нічні кошмари), які у поодиноких випадках призводили до випадкового пошкодження чи фатальних наслідків. Вказані явища були зафіксовані в основному у дітей та підлітків і часто мали раптовий початок та швидке завершення. Невідомо, чи пов’язані психоневротичні порушення іззастосуванням Таміфлю, оскільки психоневротичні розлади також були зареєстровані у хворих на грип, які не застосовували цей препарат.

З боку органа зору: порушення зору.

З боку серця: частота невідома – аритмія.

З боку травного тракту:частота невідома –шлунково-кишкова кровотеча, геморагічний коліт.

Гепатобіліарні порушення:частота невідома – у пацієнтів із грипоподібним захворюванням спостерігалися розлади гепатобіліарної системи, випадки гепатиту та підвищення рівня печінкових ферментів. Вказані випадки включали фатальний фульмінантний гепатит/печінкову недостатність.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: частота невідома – тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк.

Додаткова інформація про окремі групи пацієнтів.

Діти віком до 1 року

Наявна інформація з безпеки застосування Таміфлю у лікуванні грипу у дітей віком до 1 року, отримана у проспективних та ретроспективних дослідженнях спостереження у понад 2400 дітей різних вікових груп, та дані епідеміологічної бази даних та післяреєстраційного застосування свідчать, що профіль безпеки у дітей віком до 1 року порівнянний зі встановленим профілем безпеки у дітей старше 1 року.

Хворі літнього віку

Клінічно значимої різниці у профілі безпеки у пацієнтів літнього віку порівняно з пацієнтами віком до 65 років не було.

Хворі з хронічними захворюваннями серця та/або захворюваннями дихальної системи

Профіль побічних реакцій у підлітків та дорослих з хронічними захворюваннями серця та/або захворюваннями дихальної системи був якісно порівнюваним з таким у здорових добровольців.

Хворі з імунодефіцитом

У 12-тижневому дослідженні профілактики у 475 осіб із ослабленим імунітетом, в тому числі у 18 дітей віком 1-12 років, профіль безпеки був порівнянним з таким, що спостерігався у клінічних дослідженнях застосування Таміфлю для профілактики.

Передозування.

На сьогодні випадків передозування не описано, однак передбачуваними симптомами гострого передозування можуть бути нудота з блюванням або без нього, запаморочення. При передозуванні застосування препарату необхідно припинити. Специфічного антидоту не існує. Лікування симптоматичне.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

У лактуючих тварин озельтамівір та активний метаболіт проникають у молоко.

Існує обмежена інформація щодо годування груддю жінками, які приймають озельтамівір, та щодо екскреції озельтамівіру у молоко людини. Обмежені дані демонструють, що озельтамівір та його активний метаболіт були виявлені у грудному молоці, однак їх рівні були низькими, що може призвести до отримання субтерапевтичної дози немовлям. Враховуючи вказане, а також патогенність циркулюючого штаму вірусу грипу та стан жінки, яка годує груддю, може бути розглянуто питання про призначення озельтамівіру після оцінки співвідношення користь/ризик.

Контрольовані клінічні дослідження з вивчення застосування озельтамівіру у вагітних не проводились. Існують обмежені дані, отримані у післяреєстраційному періоді та в ході ретроспективного спостереження. Отримані дані та результати досліджень у тварин свідчать про відсутність прямої чи опосередкованої пошкоджувальної дії щодо вагітності, зародка/ембріона та постнатального розвитку. Вагітні жінки можуть застосоіувати Таміфлю з урахуванням наявної інформації з безпеки, патогенності циркулюючого штаму вірусу грипу та стану вагітної жінки після оцінки співвідношення користь/ризик.

Діти.

Наявна інформація з безпеки застосування Таміфлю в лікуванні грипу у дітей віком до 1 року, отримана у проспективних та ретроспективних дослідженнях спостереження, та дані епідеміологічної бази даних та післяреєстраційного застосування свідчать, що профіль безпеки у дітей віком до 1 року порівнянний зі встановленим профілем безпеки у дітей віком старше 1 року.

Особливості застосування.

У хворих на грип (переважно у дітей та підлітків) при застосуванні Таміфлю також були зафіксовані випадки судом і делірію, які в поодиноких випадках призводили до випадкового пошкодження чи фатальних наслідків. Невідомо, чи пов’язані психоневротичні порушення іззастосуванням Таміфлю, оскільки психоневротичні розлади також були зареєстровані у хворих на грип, які не застосовували цей препарат. Результати трьох окремих масштабних епідеміологічних досліджень підтверджують, що у хворих на грип, які отримують Таміфлю, немає підвищеного ризику розвиткупсихоневротичних порушень порівняно з хворими на грип, які не отримують противірусні засоби.

Хворих, особливо дітей та підлітків, необхідно ретельно спостерігати на предмет проявів психоневротичні порушень.

Даних щодо ефективності Таміфлю при будь-яких захворюваннях, спричинених іншими збудниками, крім вірусів грипу А і В, немає.

Немає інформації щодо безпеки та ефективності озельтамівіру у пацієнтів з тяжкими чи нестабільними захворюваннями з неминучим ризиком госпіталізації.

Безпека та ефективність озельтамівіру для лікування та профілактики грипу у осіб з ослабленим імунітетом не встановлені.

Ефективність озельтамівіру у лікуванні осіб з хронічними захворюваннями серця і/чи захворюваннями дихальної системи не встановлена. У таких пацієнтів різниця у частоті ускладнень між групами лікування та плацебо не спостерігалася.

Застосування Таміфлю не замінює вакцинацію проти грипу. Застосування Таміфлю не повинно впливати на дослідження осіб на предмет щорічної вакцинації грипу. Захист проти грипу триває лише під час прийому Таміфлю. Таміфлю слід застосовувати для лікування та профілактики грипу лише при наявності надійних епідеміологічних даних, які свідчать про циркуляцію вірусу.

Тяжка ниркова недостатність

Корекція дози Таміфлю при застосуванні для лікування та профілактики рекомендується дорослим з тяжкою нирковою недостатністю. Недостатньо клінічних даних у дітей з нирковою недостатністю для рекомендацій з дозування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не впливає.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Клінічно значуща взаємодія з іншими лікарськими засобами малоймовірна.

Взаємодії з іншими лікарськими засобами, зумовлені конкуренцією і зв’язуванням з активними центрами естераз, які перетворюють озельтамівіру фосфат в активну речовину, не представлені.

Низький ступінь зв’язування озельтамівіру і активного метаболіту з білками не дає передумов передбачати наявність взаємодій, пов’язаних з витісненням лікарських засобів із зв’язку з білками.

In vitro озельтамівіру фосфат і активний метаболіт не є субстратом для поліфункціональних оксидаз системи цитохрому Р450 або для глюкуронілтрансфераз.

Передумов для взаємодії з пероральними контрацептивами немає.

При одночасному прийомі озельтамівіру і пробенециду для пацієнтів з нормальною функцією нирок корекція дози не потрібна.Одночасне призначення пробенециду призводить до збільшенняAUC активного метаболіту приблизно вдвічі внаслідок гальмування активної канальцевої секреціїу нирках.

Озельтамівір не виявляє кінетичної взаємодії з амоксициліном, елімінація якого відбувається тим же шляхом, що й озельтамівіру, що свідчить про слабку взаємодію з озельтамівіром даним шляхом.

Клінічно важлива взаємодія з іншими лікарськими засобами, яка включає конкуренцію за ниркову канальцеву секрецію, малоймовірна у зв’язку з відомими межами безпеки більшості з цих засобів, характеристик елімінації активних метаболітів (клубочкова фільтрація та аніонна канальцева секреція) і об’єму екскреції за допомогою даних шляхів. Однак слід виявляти обережніть при призначенні озельтамівіру особам, які приймають лікарські засоби з аналогічним шляхом екскреції з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, хлорпропамід, метотрексат, фенілбутазон).

Фармакокінетичні взаємодії між озельтамівіром та його активним метаболітом при одночасному призначенні з парацетамолом, ацетилсаліциловою кислотою, циметидином та антацидними засобами (гідроксид магнію і гідроксид алюмінію, кальцію карбонат) не виявлені.

При призначенні Таміфлю разом з інгібіторами АПФ (еналаприл, каптоприл), тіазидними діуретиками (бендрофлюазид), антибіотиками (пеніцилін, цефалоспорини, азитроміцин, еритроміцин, доксициклін), блокаторами Н2-рецепторів до гістаміну (ранітидин, циметидин), бета-блокаторами (пропранолол), ксантинами (теофілін), симпатоміметиками (псевдоефедрин), опіатами (кодіїн), кортикостероїдами, інгаляційними бронхолітиками і анальгетиками (аспірин, ібупрофен і парацетамол) зміни характеру або частоти небажаних явищ не спостерігалося.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.Озельтамівіру фосфат є про-препаратом, його активний метаболіт (озельтамівіру карбоксилат) конкурентно та вибірково інгібує нейрамінідазу вірусів грипу типів А та В ? фермент, що каталізує процес вивільнення новоутворених вірусних частинок з інфікованих клітин, їх проникнення у клітини епітелію дихальних шляхів та подальшого поширення вірусу в організмі.

Озельтамівіру карбоксилат діє поза клітинами. Затримує ріст вірусу грипу in vitro та пригнічує реплікацію вірусу та його патогенність in vivo, зменшує виділення вірусів грипу А та В з організму. Його концентрації, необхідні для пригнічення активності ферменту на 50 % (IC50), знаходяться унижній межі наномолярного діапазону.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому озельтамівір фосфат легко всмоктується у травному тракті і значною мірою перетворюється на активний метаболіт під дією печінкових естераз.Концентрації активного метаболітуу плазмі визначаютьсяу межах 30 хв, досягають майже максимального рівня через 2-3 години після прийомута істотно (більш ніжу 20 разів) перевищують концентрації про-препарату. Не менше 75 % прийнятої внутрішньо дози потрапляєу системний кровотік у вигляді активного метаболіту, менше 5 % – у вигляді вихідного препарату. Плазмові концентрації як про-препарату, так і активного метаболіту пропорційні дозі і не залежать від прийому їжі.

Розподіл

У людини середній об’єм розподілу (Vss) активного метаболіту – приблизно 23 л, об’єм, еквівалентний об’єму позаклітинної рідини організму. Оскільки активність нейрамінідази є позаклітинною, озельтамівіру карбоксилат досягає всіх основних місць локалізації грипозної інфекції.

Зв’язування активного метаболіту з білками плазми людини низьке (приблизно 3 %).

Метаболізм

Озельтамівіру фосфат значною мірою перетворюєтьсяна активний метаболіт під дією естераз, що знаходяться переважно в печінці. Ні озельтамівіру фосфат, ні активний метаболіт не є субстратами або інгібіторами ізоферментів системи цитохрому Р450.

Виведення

Озельтамівір, що всмоктався, виводиться головним чином (> 90 %) шляхом перетворенняна активний метаболіт, який не піддається подальшій трансформації і виводитьсяіз сечею. У більшості пацієнтів максимальні концентрації активного метаболітуу плазмі знижуються зперіодом напіввиведення 6-10 годин. Активна субстанціяповністю (> 99 %) виводиться нирками. Нирковий кліренс (18,8 л/год) перевищує швидкість клубочкової фільтрації (7,5 л/год), що вказує на те, що препарат виводиться ще й шляхом канальцевої секреції. З калом виводиться менше 20 % прийнятого внутрішньо радіоактивнопозначеного препарату.

Фармакокінетика вособливих групах.

Хворі з ураженням нирок

Прийом озельтамівіру 100 мг 2 рази на добу протягом 5 днів пацієнтами із різним ступенем ниркової недостатності продемонстрував, що експозиція озельтамівіру карбоксилату є зворотно пропорційною зниженню функції нирок.

Лікування грипу

Немає необхідності зменшувати дозу хворим із кліренсом креатиніну понад 30 мл/хв. Пацієнтам з кліренсом креатиніну 10-30 мл/хв рекомендовано зменшити дозу до 75 мг Таміфлю 1 раз на добу протягом 5 діб. Застосування Таміфлю хворим із термінальною стадією ниркових захворювань, які перебувають на гемодіалізі або на подовженому перитонеальному діалізі, та у пацієнтів із кліренсом креатиніну ? 10 мл/хв не вивчалося, тому препарат не рекомендується для застосування.

Профілактика грипу

Немає необхідності зменшувати дозу хворим із кліренсом креатиніну понад 30 мл/хв. Пацієнтам із кліренсом креатиніну 10-30 мл/хв рекомендовано зменшити дозу до 75 мг Таміфлю 1 раз на добу через день чи альтернативно до 30 мг 1 раз на добу. Застосування Таміфлю хворим із термінальною стадією ниркових захворювань, які перебувають на гемодіалізі або на подовженому перитонеальному діалізі, та пацієнтам із кліренсом креатиніну ? 10 мл/хв не вивчалося, тому препарат не рекомендується для застосування цій категорії пацієнтів.

Хворі з ураженням печінки

Invitro у пацієнтів з печінковою патологією не відзначено ні значного підвищення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) озельтамівіру фосфату, ні зниженняAUC активного метаболіту.

Немає необхідності коригувати дозу хворим із порушенням функції печінки легкого і середнього ступеня тяжкості.

Хворі літнього віку

У хворих літнього віку (65-78 років) експозиція активного метаболіту в рівноважному стані на 25-35 % вища, ніж у молодших пацієнтів при призначенні аналогічних доз Таміфлю. Період напіввиведення препарату в осіб літнього віку суттєво не відрізняється від такого у молодших пацієнтів. Коригувати дози особам літнього віку немає потреби при лікуванні і профілактиці грипу, крім пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Діти ? 1 року

Фармакокінетику Таміфлю вивчали у дітей віком від 1 до 16 років у фармакокінетичному дослідженні з одноразовим прийомом препарату та в клінічному дослідженні у невеликій кількості дітей віком 1-16 років. Фармакокінетика Таміфлю при багаторазовому прийомі препарату вивчалась у невеликої кількості дітей у клінічному дослідженні ефективності. У дітей молодшого віку виведення про-препаратів та активного метаболіту відбувалося швидше, ніж у дорослих, що призводило до більш низької AUC стосовно конкретної дози. Прийом препарату у дозі 2 мг/кг та стандартної дози 30 і 45 мг дітьми відповідної категорії згідно з рекомендаціями (див. «Спосіб застосування та дози») дає таку жAUC озельтамівіру карбоксилату, яка досягається у дорослих після одноразового прийому капсули 75 мг препарату (що еквівалентно приблизно 1 мг/кг).Фармакокінетика озельтамівіру у дітей старше 12 років такаж сама, якіу дорослих.

Діти віком до 12 місяців

Наявні обмежені дані щодо фармакокінетики та безпеки озельтамівіру у пацієнтів віком до 2 років. Було виконане фармакокінетичне моделювання із застосуванням вказаних даних та результатів, отриманих у дослідженнях у дорослих і дітей віком від 1 року. Результати моделювання продемонстрували, що доза 3 мг/кг двічі на добу у дітей віком від 3 до 12 місяців і 2,5 мг двічі на добу у дітей від 1 до 3 місяців забезпечує експозицію, порівнювану з експозицією, досягнутою у дітей віком від 1 року та дорослих при застосуванні зареєстрованої дози. На сьогодні немає даних щодо застосування Таміфлю у дітей віком до 1 місяця.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули 30 мг № 4: корпус світло-жовтого кольору, ковпачок світло-жовтого кольору з вмістом порошку від білого до жовтуватого кольору; з написом «ROCHE» на корпусі і «30mg» – на ковпачку;

капсули 45 мг № 4: корпус сірого кольору, ковпачок сірого кольору з вмістом порошку від білого до жовтуватого кольору; з написом «ROCHE» на корпусі і «45mg» – на ковпачку;

капсули 75 мг № 2: корпус сірого, ковпачок світло-жовтого кольору з вмістом порошку від білого до жовтуватого кольору; з написом «ROCHE» на корпусі і «75mg» – на ковпачку.

Термін придатності.

7 років.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище25?С у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

10 капсул по 30 мг або 45 мг або 75 мг у блістері в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Капсули 75 мг:

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

Cенексі САС, Франція дляФ. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

Пакування: Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

ГП Гренцах Продукцьйонс ГмбХ, Німеччина.

Кетелент Джермані Шорндорф ГмбХ, Німеччина.

F.Hoffmann-La Roche Ltd, Switzerland.

Made for F. Hoffmann-La Roche Ltd by Cenexi SAS, France.

F.Hoffmann-La Roche Ltd, Switzerland.

GP Grenzach Produktions GmbH, Germany.

Catalent Germany Schorndorf GmbH, Germany.

Капсули 30 мг, 45 мг:

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

Пакування: Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

F.Hoffmann-La Roche Ltd, Switzerland.

Місцезнаходження.

Грензахерштрасcе, 124, СН-4070 Базель, Швейцарія.

52, вул. Марселя і Жака Гуше, 94120 Фонтене-Су-Буа, Франція.

Вурмісвег CH-4303 Кайсераугст.

Еміль-Барель-Штрассе,7, Д-79639 Гренцах-Вюлен.

Штайнбайсштрассе, 1 і 2, D-73614, м. Шорндорф.

Grenzacherstrasse 124, CH-4070 Basel,Switzerland.

52, rue Marcel et Jacques Gaucher, 94120 Fontenay-sous-Bois, France.

Wurmisweg CH-4303 Kaiseraugst.

Emil-Barell-Str. 7, D-79639 Grenzach-Wyhlen.

Steinbeisstrasse 1 and 2, D-73614 Schorndorf.

Страница 3 из 73912345102030...Последняя »
об этом разделе

Основано на информации “Державний реєстр лікарських засобів України” МОЗ Украины

 
© 2000-2011 pharmasvit™ — бизнес-сервер    О проекте   Контакты   Регистрация: компании, заявки на поиск партнеров, веб-сайта, вакансии, резюме