Фармасвит™ — 65527 страниц из мира медицины и фармацевтики, здоровья и красоты, спорта и образования. Знайте больше!
Новости
Статьи
Государственный реестр лекарственных средств Украины

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВіброцИл

(Vibrocil®)

Склад лікарського засобу:

діюча речовина: диметиндену малеат, фенілефрин;

1 мл крапель містить диметиндену малеату0,25 мг, фенілефрину 2,5 мг;

допоміжні речовини:кислоти лимонної моногідрат, натрію гідрофосфат безводний,сорбіт (Е 420), бензалконію хлорид, олія лавандова, вода очищена.

Лікарська форма.Краплі назальні.

Прозорий розчин, від безбарвного до злегка жовтуватого кольору, зі слабким запахом лаванди.

Назва і місцезнаходження виробника.

Новартіс Консьюмер Хелс СА/Novartis Consumer Health SА.

Рут де Летра, 1260 Ніон, Швейцарія/Route de lEtraz, 1260Nyon,Switzerland.

Фармакотерапевтична група.Протинабрякові засоби для місцевого застосування при захворюваннях носа. Код АТСR01A B01.

Віброцил – комбінований препарат, який містить фенілефрин і диметинден.

Препарат зменшує виділення з носа та сприяє очищенню носових ходів, не порушуючи при цьому фізіологічних функцій миготливого епітелію і слизової оболонки носа.

Фенілефрин належить до симпатоміметичних амінів. Застосовуєтьсяяк назальний деконгестант з помірною судинозвужувальною дією, селективно стимулює альфа1-адренергічні рецептори кавернозної венозної тканини слизової оболонки носа. Таким чином, швидко і надовгоусуває набряк слизової оболонки носа та йогопридаткових пазух.

Диметинден – антагоніст гістамінових Н1-рецепторів – виявляє протиалергічну дію. Ефективний при застосуванні в низьких дозах, добре переноситься.

Віброцил застосовується місцево, тому його активність не корелює з концентрацією активних речовин у плазмі крові.

При випадковому пероральному всмоктуванні біодоступність фенілефрину зменшувалася і становилаприблизно 38 %, період напіввиведення – близько

2,5 години.

Системна біодоступність диметиндену після прийому перорально у розчині становить близько 70 %, період напіввиведення – близько 6 годин.

Показання для застосування.

Симптоматичне лікування застуди, закладеності носа, гострих і хронічних ринітів, сезонний (сінна пропасниця) та несезонний алергічний риніт, гострі та хронічні синусити, вазомоторні риніти. Допоміжна терапія при гострому середньому отиті.

Підготовка до хірургічного втручання у ділянці носа і усунення набряку слизової оболонки носа і придаткових пазух після хірургічного втручання.

Протипоказання.

Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату.

Препарат, через вміст фенілефрину, як і інші судинозвужувальні засоби, протипоказаний при атрофічному риніті, а також пацієнтам, які приймають інгібітори моноаміноксидази (МАО), або які приймали їх попередні 14 днів.

Препарат не рекомендуєтьсязастосовувати у періодвагітності або годування груддю.

Належні заходи безпеки при застосуванні.

Віброцил не слід застосовуватидовше 1 тижня.Тривале або надмірне застосування препарату може спричинити тахіфілаксію і ефект „рикошету” (медикаментозний риніт).

Як і при застосуванні інших судинозвужувальних засобів, не слід перевищувати рекомендовану дозу препарату. Надмірне застування препарату, особливо дітям і особам літнього віку, може спричинити прояви системної дії препарату.

Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями, хворим на артеріальну гіпертензію, на закритокутову глаукому, із захворюваннями щитовидної залози.

Особливі застереження.

Застосування уперіод вагітності або годуваннягруддю.

Препарат не призначають у період вагітності. Жінкам, які годують груддю, не призначають препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не впливає.

Діти.

Дітям віком до 1 року рекомендовано Віброцил краплізастосовувати тільки після консультаціїлікаря.

Спосіб застосування та дози.

Перед введенням препарату слід ретельно прочистити ніс.

Дітям віком до 1 року (після консультаціїлікаря)

По 1 крапліу кожен носовий хід3-4 рази на добу.

Дітивікомвід 1 до 6 років

По 1 або 2 краплі у кожен носовий хід3-4 рази на добу.

Дорослі та дітивікомвід 6 років

По 3 або 4 краплі у кожен носовий хід3-4 рази на добу.

Термін лікування не має перевищувати 7 днів і залежить від перебігу захворювання.

Передозування.

При випадковому застосуванні препарату маленькимидітьми внутрішньо не повідомлялося про будь-які серйозні побічні ефекти.

Більшість випадків була асимптоматична, дуже рідко повідомлялося про відчуття втомленості, біль у шлунку, слабко виражену тахікардію, підвищення артеріального тиску, збудженість, безсоння, блідість шкірних покривів.

Лікування: застосування активованого вугілля, можливо –проноснихзасобів у дітей молодшого віку(промивання шлунка не потребується); дорослим і дітям призначають велику кількість рідини для пиття.

Побічні ефекти.

Зазвичай препарат добре переноситься.

В окремих випадках можливі слабко виражені та транзиторні місцеві реакції з боку слизової оболонки носа (відчуття печіння або сухості). Дуже рідко: розвиток алергічних реакцій (зокрема місцеві з боку шкіри, свербіж тіла, набряк повік, обличчя, загальна слабкість).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарат протипоказаний пацієнтам, які приймають інгібітори моноаміноксидази (МАО) або які приймали їх попередні 14 днів.

Судинозвужувальні засоби слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають трициклічні антидепресанти та антигіпертензивні препарати, такі як

?-адреноблокатори.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.Зберігати в недоступному для дітей, захищеному від світла та нагрівання місці при температурі не вище 30°С.

Упаковка.По 15 мл крапель у флаконі з кришкою-крапельницею; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.Без рецепта.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

БЕНЗИЛБЕНЗОАТ-ДАРНИЦЯ

(BENZYLBENZOATE-DARNITSA)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви:benzyl benzoate;

фенілметиловий ефір бензойної кислоти;

основні фізико-хімічні властивості: мазь білого кольору зі специфічним запахом;

склад:1 г мазі містить бензилбензоату 250 мг;

допоміжні речовини: цетилпіридинію хлорид, пропіленгліколь, спирти синтетичні жирні первинних фракцій С1620 або цетостеариловий спирт, вода очищена.

Форма випуску. Мазь для зовнішнього застосування.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що діють на екзопаразитів, включаючи кліщів корости. Код АТСР03А Х01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Мазь Бензилбензоат-Дарниця чинить акарицидну дію відносно різних видів кліщів, включаючи коростяві кліщі (Acanis scabiei) і кліщі роду Demodex, має протипедикульозну активність. Препарат чинить бактеріостатичну дію завдяки наявності антимікробного консерванту – цетилпіридинію хлориду.

Має токсичну дію відносно всіх видів вошей (загибель вошей настає через 2–5 год, кліщів – через 7–32 хв). Проникає крізь хітиновий покрив і накопичується в організмі кліща в токсичних концентраціях. Спричиняє загибель личинок і дорослих особин коростяних кліщів; не діє на яйця.

Фармакокінетика. При місцевому застосуванні бензилбензоат у системний кровотік практично не всмоктується.

Показання для застосування. Для лікування корости, педикульозу.

Спосіб застосування та дози. Мазь Бензилбензоат-Дарниця застосовують місцево. При лікуванні корости перед застосуванням препарату пацієнти повинні прийняти гарячий душ з милом для видалення лусочок і скоринок, ретельно змити мило і витертися рушником. Мазь наносять тонким рівномірним шаром на поверхню тіла, від шиї до підошов, і злегка втирають у шкіру; спочатку обробляють ліву і праву руки, потім ноги і тулуб (мазь не слід наносити на обличчя і слизові оболонки). Після обробки руки не слід мити протягом 3 годин. У деяких випадках після висихання нанесеної мазі (звичайно через 1 год.) рекомендується нанести другий шар препарату. Після закінчення обробки хворі надягають чисту білизну, змінюють постіль. Через 24–48 годин хворі приймають душ і знову міняють білизну і постіль. Як правило, досить одноразового застосування мазі Бензилбензоат-Дарниця. Однак при необхідності обробку повторюють, а курс лікування може становити 7–10 днів.

Повторну обробку маззю варто проводити тільки при виявленні живих кліщів і нових коростяних ходів, оскільки свербіж та інші симптоми інвазії можуть тривати протягом декількох тижнів унаслідок стану фізіологічної гіперчутливості, обумовленого наявністю загиблих паразитів. При лікуванні корости в дітей до 5 років мазь Бензилбензоат-Дарниця безпосередньо перед застосуванням необхідно розбавити теплою кип’яченою водою (30–35 °С) у співвідношенні 1:1 і перемішати до утворення однорідної емульсії. Обробку, як правило, варто проводити без попередньої теплої ванни 2 рази з інтервалом 12 годин.

При лікуванні «норвезької корости» перед застосуванням мазі Бензилбензоат-Дарниця необхідно попередньо за допомогою кератолітичних засобів (наприклад, крему Карбодерм-Дарниця, що містить 10 % сечовини) очистити шкірні покриви від кірок. Тривалість курсу лікування визначається динамікою очищення шкірних покривів, купіруванням запального процесу, припиненням свербежу.

При лікуванні педикульозу препарат наносять на волосся і волосисту частину голови, злегка втираючи в шкіру; голову пов’язують косинкою. Через 30 хвилин препарат змивають проточною водою і споліскують волосся теплим 5 % розчином оцту. Після закінчення описаної процедури волосся миють з милом або шампунем і розчісують частим гребенем для видалення гнид. Ефективність обробки визначають через добу і при необхідності процедуру повторюють. При лобковому педикульозі мазь втирають у шкіру лобка, живота, пахових складок і внутрішніх поверхонь стегон.

Побічна дія. При аплікаціях препарату може виникнути відчуття печіння, що зникає при подальшому застосуванні мазі. У поодиноких випадках у осіб з чутливою шкірою можуть виникнути місцеві шкірні реакції (відчуття печіння або свербіж, почервоніння або сухість ділянки шкіри, що обробляється препаратом), а також алергічні шкірні реакції. Якщо вищевказані побічні ефекти надалі не зникають самостійно, застосування препарату необхідно припинити.

Протипоказання. Підвищена чутливість до бензилбензоату або інших компонентів препарату. Вагітність, період лактації, діти до 3 років.

Передозування. Оскільки при місцевому застосуванні бензилбензоат практично не всмоктується в системний кровотік, випадків передозування препарату не виявлено.

Лікування.У випадку появи будь-якої небажаної реакції на місці нанесення препарату, його необхідно змити водою з милом.

Особливості застосування. Перед початком лікування хворому доцільно прийняти гарячий душ для механічного видалення з поверхні шкіри кліщів, а також для розпушення поверхневого шару епідермісу (для полегшення проникнення препарату). Якщо в період після обробки рук виникла необхідність їхнього миття, то після кожного вимушеного миття рук необхідно їх знову обробити. Варто уникати потрапляння мазі в очі та на слизові оболонки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Фармакологічної взаємодії мазі Бензилбензоат-Дарниця з іншими препаратами не виявлено, однак як і для всіх протипаразитарних засобів її не рекомендується застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами зовнішнього застосування. Місцеве чи системне застосування кортикостероїдів може сприяти зникненню або зменшенню прояву деяких симптомів (свербежу, гіперемії й ін.) при збереженні інвазії, тому на період лікування маззю Бензилбензоат-Дарниця варто уникати застосування таких препаратів.

Цетилпіридинію хлорид, що входить до складу препарату як антимікробний консервант і емульгатор, взаємодіє з аніонними поверхнево-активними речовинами, зокрема з милами. Це може призводити до втрати бактеріостатичних властивостей препарату і його коагуляції.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці, при температурі від15 °С до 25 °С. Термін придатності – 2 роки.

Умови відпуску. Без рецепта.

Упаковка. По 30 гі 50 гу тубі, по 1 тубі в пачці.

Виробник. ЗАТ«Фармацевтична фірма«Дарниця».

Адреса. Україна, 02093, м.Київ, вул. Бориспільська, 13.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЦМИНУ ПІЩАНОГО КВІТКИ

Склад лікарського засобу:

діюча речовина: цмину піщаного квітки.

Лікарська форма. Квітки.

Кошики кулеподібні, поодинокі або декілька разом на коротких шерстисто-войлочних квітконосах довжиною до 1 см, діаметром десь 7 мм; колір обгортки лимонно-жовтий, квіток лимонно-жовтий або оранжевий; запах слабкий, ароматний; смак пряно-гіркуватий.

Назва і місцезнаходження виробника.

Товариство з обмеженою відповідальністю “Фітолік”.

Україна, 76026, м. Івано-Франківськ, вул. Гетьмана Мазепи 183, корп.1.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовуються при захворюваннях печінки та жовчовивідних шляхів.

Код АТСA05A X.

Препарати цмину, які містять флавоноїди, дитерпеновий спирт, стероїдні сполуки, барвники фенольного ряду, жирні кислоти, інозит, ефірну олію, належать до жовчогінних засобів, збільшують жовчовиділення, зменшують концентрацію жовчних кислот і вміст білірубіну в жовчі, змінюють співвідношення холестерин/жовчні кислоти в бік збільшення холатів, підсилюють тонус жовчного міхура, стимулюють секреторну функцію шлунка та підшлункової залози, підвищують діурез.

Показання для застосування.

Застосовують як жовчогінний засіб при хронічних захворюваннях печінки і жовчного міхура (хронічних холециститах, холецистоангіохолітах, жовчокам’яній хворобі, хронічних гепатитах, дискінезії жовчовивідних шляхів).

Протипоказання.

Підвищена індивідуальна чутливість до препарату.

Обтураційна жовтяниця, жовчокам’яна хвороба з наявністю каменів більше 10 мм у діаметрі. Гострі запальні захворювання печінки, жовчного міхура та підшлункової залози.

Дитячий вік до 3 років.

Належні заходи безпеки при застосуванні.

Відсутні.

Особливі застереження.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає протипоказань щодо застосування препарату у період вагітності і годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не впливає.

Діти.

Не рекомендується застосувати препарат дітям віком до 3 років.

Спосіб застосування та дози.

3 – 4 г квіток (1 столова ложка) кладуть в емальований посуд, заливають 200 мл (1 склянка) гарячої кип’яченої води, закривають кришкою і нагрівають у киплячій воді (на водяній бані) 30 хв. Охолоджують при кімнатній температурі і проціджують. Сировину, що залишилася, віджимають, об’єм одержаного настою доводять кип’яченою водою до 200 мл.

Дорослі приймають у теплому вигляді по 1/2 склянки 2-3 рази на день за 15-20 хв до їди.

Діти віком 3-7 років – по 1 десертній ложці, 7-12 років – по1 столовій ложці, 12-14 років – по2 столові ложки, старше 14 років – по 1/4 склянки 2-3 рази на день за 15-20 хв до їди.

Перед застосуванням настій рекомендується збовтувати.

Тривалість курсу лікування визначається індивідуально з урахуванням характеру, ступеня тяжкості та особливостей перебігу захворювання, стабільності досягнутого терапевтичного ефекту і переносимості препарату.

Передозування.

Не спостерігалось.

Побічні ефекти.

В окремих випадках можуть з’являтися алергічні реакції (висипи, кропив’янка, свербіж, гіперемія та набрякання шкіри), підвищення артеріального тиску (при тривалому застосуванні у хворих на артеріальну гіпертензію).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не досліджена.

Термін придатності.

4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в сухому місці при температурівід 15 до 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Приготовлений настій зберігати у прохолодному (8-15°С) місці не більше 2-х діб.

Упаковка.

По 50 г у пачці з внутрішнім пакетом.

Категорія відпуску.

Без рецепта.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПРОКТОСЕДИЛ®М

(PROCTOSEDYL®M)

Склад:

діюча речовина: 1 капсула містить фраміцетину сульфату 5 мг; гідрокортизону ацетату 2,79 мг; ескулозиду 5 мг, бензокаїну 5 мг, бутамбену 5 мг;

допоміжні речовини: ланолін, парафін білий мякий, олія мінеральна, желатин, гліцерин, метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 6000, вода очищена.

Лікарська форма. Капсули ректальні.

Фармакотерапевтична група. Антигемороїдальні засоби для місцевого застосування. Код АТС С05АX03.

Клінічні характеристики.

Показання. Внутрішній геморой; періанальна екзема; проктит; тріщини в анальній ділянці; післяпологовий геморой; геморой у перед- і післяопераційний період.

Протипоказання. Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату, туберкульозне, вірусне або грибкове ураження аноректальної зони. Вагітність, період годування груддю, ранній дитячий вік (до 3 років). Застосування препарату для лікування хворих на артеріальну гіпертензію і пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю здійснюється лише за призначенням і під наглядом лікаря.

Спосіб застосування та дози. У гострий період ректальні капсули слід застосовувати вранці та ввечері, а також після кожного акту дефекації. Після поліпшення стану препарат застосовують 1 раз на добу. Ректальну капсулу слід ввести якомога глибше у пряму кишку. Проктоседил®М застосовують протягом короткого часу (не більше 7 днів).

Не ковтати! Після застосування щільно закрутити кришку на флаконі з капсулами.

Проктоседил®М можна застосовувати окремо або у поєднанні з маззю Проктоседил®.

Побічні реакції. Місцеві реакції: рідко – печіння, сухість слизової оболонки прямої кишки, виникнення вторинної інфекції. Можуть з’являтися свербіж, біль чи висипання в області заднього проходу.

Системні побічні ефекти, пов’язані з гідрокортизоном, можливі при застосуванні препарату більше 7 днів.

Передозування. Дотепер про випадки передозування препарату Проктоседил® М не повідомлялось.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування препаратуПроктоседил® М у період вагітності або годування груддю протипоказано.

Діти. Застосування препаратуПроктоседил® М дітям віком до 3 років протипоказано.

Особливості застосування.

Застосування препарату для лікування дітей раннього віку не рекомендується. З обережністю призначають препарат хворим на артеріальну гіпертензію, пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю.

При застосуванні препарату Проктоседил®М у великих дозах та/або довготривалий час підвищується ризик виникнення системних побічних ефектів, пов’язаних із гідрокортизоном.

Як і при застосуванні усіх препаратів, до складу яких входять стероїди для зовнішнього застосування, необхідно враховувати можливість системної абсорбції. Може розвинутися недостатність надниркових залоз навіть без використання оклюзійних пов’язок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.Не спостерігалося впливу препаратуна здатність керувати транспортними засобами та роботу з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодія препарату Проктоседил®М з іншими препаратами не описана.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.Проктоседил® М – комбінований лікарський засіб для лікування геморою та інших захворювань аноректальної зони, терапевтична дія якого зумовлена фармакологічними властивостями активних речовин, що входять до його складу. Гідрокортизон – глюкокортикостероїд, який чинить протизапальну та протисвербіжну дію, зменшує серозні виділення.

Фраміцетин – антибіотик групи аміноглікозидів для місцевого застосування. Виявляє бактерицидну активність відносно ряду грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, включаючиS.aureus,S.faecalis,S.pneumonie,Proteus,Pseudomonas,E.coli,Klebsiella,Aerobacter тощо.

Ескулозид зменшує підвищену ламкість капілярів.

Етил- і бутиламінобензоат – місцеві анестетики. Вони швидко та надовго усувають біль, свербіж і спазм аноректального сфінктера.

Фармакокінетика.Гідрокортизон, який входить до складу препарату, частково абсорбується у прямій кишці. Період напіввиведення становить близько 90 хв. Інші інгредієнти практично не всмоктуються і діють місцево.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: м`які желатинові капсули білувато-жовтуватого кольору, грушеподібної форми, які містять жирну жовтувато-білу напівпрозору мазь.

Термін придатності.2 роки.

Умови зберігання.Зберігати при температурі не вище + 25°С у сухому місці, недоступному для дітей.

Упаковка. По 20 капсул у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Авентіс Фарма Лімітед, Індія.

Місцезнаходження Мумбей, 400093, Індія.

Власник торгової ліцензії. ТОВ «Санофі-Авентіс Україна», Україна.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПРОКТОСЕДИЛ®

(PROCTOSEDYL®)

Склад:

діючі речовини:

1 г мазі містить гідрокортизону ацетату 5,58 мг, фраміцетину сульфату 10 мг, гепарину натрію 100 МО, ескулозиду 10 мг, бензокаїну 10 мг, бутамбену 10 мг;

допоміжні речовини:холестерин, олія мінеральна, парафін білий м`який, полісорбат 80, пропіленгліколь, поліетиленгліколь 400, поліетиленгліколь 4000, поліетиленгліколь 1500.

Лікарська форма. Мазь.

Фармакотерапевтична група. Антигемороїдальні засоби для місцевого застосування. Код AТС С05АX03.

Клінічні характеристики.

Показання. Зовнішній та внутрішній геморой;періанальна екзема, проктит.

Протипоказання.

Туберкульозне ураження аноректальної зони; вірусне, грибкове ураження аноректальної зони; період вагітності та годування груддю; ранній дитячий вік (до 3 років); підвищена чутливість до компонентів препарату.

Спосіб застосування та дози.

Проктоседил® застосовують протягом короткого часу (не більше 7 днів).

Мазь у невеликій кількості наносять пальцем на ділянки локалізації свербежу або болю, вранці та ввечері, а також після кожного акту дефекації. Для більш глибокого введення мазі до горловини тюбика приєднують аплікатор (насадку), який вводять у пряму кишку до упору, а потім обережно натискають на тюбик у нижній його частині, видавлюють мазь і поступово виймають тюбик з аплікатором.

Побічні реакції.

Місцеві реакції: рідко – печіння, сухість слизової оболонки прямої кишки, виникнення вторинної інфекції. Проктоседил® може спричинити місцеві шкірні реакції.

Хоча пригнічення функції надниркових залоз при зовнішньому застосуванні гідрокортизону є малоймовірним, він може зумовити таку побічну дію при його нанесенні на достатньо велику ділянку, особливо на пошкоджену шкіру на тривалий час чи під оклюзивну пов’язку.

Системні побічні ефекти, пов’язані з гідрокортизоном, можливі при застосуванні препарату більше 7 днів.

Передозування.

Дотепер про випадки передозування препарату Проктоседил® не повідомлялось.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування препаратув період вагітності та годування груддю протипоказано.

Діти. Застосування препаратуПроктоседил®дітям раннього віку протипоказано.

Особливі заходи безпеки.

Застосування препарату для дітей раннього віку не рекомендується. З обережністю призначають препарат хворим на артеріальну гіпертензію, пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю.

При застосуванні препарату Проктоседил® у великих дозах та/або тривалий час підвищується ризик виникнення системних побічних ефектів, зумовлених гідрокортизоном.

Як і при застосуванні усіх препаратів, до складу яких входять стероїди для зовнішнього застосування, необхідно враховувати можливість системної абсорбції. Може розвинутися недостатність надниркових залоз навіть без використання оклюзійних пов’язок.

Гідрокортизон може спричинити потоншення та пошкодження шкіри, особливо обличчя.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.Не впливає.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодія препарату Проктоседил® з іншими препаратами не описана.

Фармакологічні властивості.Фармакодинаміка.Проктоседил® – комбінований лікарський засіб для лікування геморою та інших захворювань аноректальної зони, терапевтична дія якого зумовлена фармакологічними властивостями активних речовин, що входять до його складу.

Гідрокортизон – глюкокортикостероїд, який чинить протизапальну та протисвербіжну дію, зменшує серозні виділення.

Фраміцетин – антибіотик групи аміноглікозидів для місцевого застосування. Виявляє бактерицидну активність відносно ряду грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, включаючиSt.aureus,Str.faecalis,Str.pneumonie,Proteus,Pseudomonas,E.coli,Klebsiella,Aerobacter та ін.

Гепарин – антикоагулянт, що попереджує тромботичні ускладнення геморою.

Ескулозид зменшує підвищену ламкість капілярів.

Бензокаїн та бутамбен – місцеві анестетики. Вони швидко та надовго усувають біль, свербіж і спазм аноректального сфінктера.

Фармакокінетика.Гідрокортизон, який входить до складу препарату, частково абсорбується у прямій кишці. Період напіввиведення становить близько 90 хв. Інші речовини практично не всмоктуються і діють місцево.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: майже біла (зеленувата або жовтувата) м’яка та однорідна нежирна мазь, без відчутних крупинок (при нанесенні на шкіру).

Термін придатності.2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище + 25° С у сухому місці, недоступному для дітей.

Упаковка. По 10 г мазі у тубі №1 разом з аплікатором (насадкою), вміщеними в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Авентіс Фарма Лімітед, Індія.

Місцезнаходження Мумбей, 400093, Індія.

Власник торгової ліцензії. ТОВ «Санофі-Авентіс Україна», Україна.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЗВІРОБОЮ ТРАВА

Склад лікарського засобу:

діюча речовина: herba hiperici;

1 пачка містить звіробою трави 50 г.

Лікарська форма. Трава.

Сухі шматочки стебел, листя (сірувато-зеленого кольору), квіток (жовтого кольору) і недозрілих плодів; запах слабкий, своєрідний; смак гіркуватий, злегка в’яжучий.

Назва і місцезнаходження виробника.

Товариство з обмеженою відповідальністю “Фітолік”.

Україна, 76026, м. Івано-Франківськ, вул. Гетьмана Мазепи 183, корп.1.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що впливають на систему травлення та метаболізм.

Код АТС А01А D11.

Трава звіробою містить речовини дубильні (10 – 12 %), флавоноїди (гіперозид, рутин, кверцетин, мірецетин, лейкоантоціани), сапоніни, барвники (гіперицин – 0,1 – 0,4 %, псевдогіперицин, гіперин, франгулаемодинантранол), олію ефірну (0,2 – 0,3 %), речовини смолисті (17 %), каротин, кислоту аскорбінову та чинить в’яжучу, протизапальну і деяку протимікробну дію, що сприяє регенерації тканин, помірно впливає на жовчовиділення, стимулює шлункову секрецію та є індуктором ферментівCYP 3A4, цитохрома Р450.

Показання для застосування.

У складі комплексної терапії:

захворювання печінки і жовчовивідних шляхів (дискінезії жовчного міхура і жовчовивідних шляхів, холецистити, гепатити);

захворювання травного тракту (гострі і хронічні коліти, проноси, метеоризм, гіпоацидний гастрит); запальні процеси ротової порожнини (гінгівіти, стоматити).

Протипоказання.

Індивідуальна гіперчутливість до речовин, які містяться в лікарському засобі.

Артеріальна гіпертензія.

Належні заходи безпеки при застосуванні.

Відсутні.

Особливі застереження.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Безпека та ефективність препарату у період вагітності та годування груддю не вивчались, тому препарати звіробою призначають тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційнийризикдля плода або дитини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Застосування препарату у деяких пацієнтів може спричинити підвищення артеріального тиску, тому слід бути обережними при керуванні автотранспортом і роботі зі складними механізмами.

Діти.

Препарат протипоказаний дітям віком до 12 років.

Спосіб застосування та дози.

Застосовують у вигляді настою: 10 г (1,5 столові ложки) трави поміщають в емальований посуд, заливають 200 мл (1 склянка) гарячої кип’яченої води, закривають кришкою і нагрівають на киплячій водяній бані 30 хв. Витримують при кімнатній температурі до повного охолодження, проціджують, залишок віджимають до процідженого настою. Об’єм настою доводять кип’яченою водою до 200 мл. Приймають внутрішньо у теплому вигляді доросліпо 1/3 склянки 3 рази на день за 30 хв до їди; діти віком від 12 роківпо1/3 склянки 2-3 рази на день за 30 хв до їди.

Зовнішньо препарат застосовують для полоскання ротової порожнини.

Перед застосуванням настій рекомендується збовтувати.

Тривалість лікування визначає лікар залежно від перебігу захворювання, стабільності досягнутого терапевтичного ефекту і переносимості препарату.

Передозування.

Не спостерігалося.

Побічні ефекти.

Підвищення артеріального тиску, алергічні реакції (висипи, свербіж, гіперемія та набрякання шкіри), фотосенсибілізуюча дія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не рекомендовано застосування у хворих, які застосовують непрямі антикоагулянти, антибіотики, сульфаніламіди, протизаплідні, гіпотензивні – блокатори кальцієвих каналів, жіночі статеві гормони, гіпохолестеринемічні (статини), серцеві глікозиди.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в сухому місці при температурі від 15 до 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Приготовлений настій зберігати у прохолодному (8 – 15 °С) місці не більше 2 діб.

Упаковка.

По 50 г у пачці з внутрішнім пакетом.

Категорія відпуску.

Без рецепта.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФАРМОРУБІЦИН ШВИДКОРОЗЧИННИЙ

(FARMORUBICIN®RAPID DISSOLUTION)

Склад:

діючі речовини:epirubicin;

1 флакон місить епірубіцину гідрохлориду 10 або 50 мг;

допоміжні речовини:метилпарагідроксибензоат (Е 218), лактози моногідрат;

розчинник:вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.Антинеопластичні та імуномоделюючі засоби. Цитотоксичні антибіотики та споріднені препарати. Код АТС L01D B03.

Клінічні характеристики.

Показання.Фарморубіцин швидкорозчинний ефективний при лікуванні широкого спектра новоутворень, включаючи рак молочної залози, злоякісні лімфоми, саркоми м’яких тканин, рак шлунка, рак печінки, підшлункової залози, прямої кишки, рак шийно-лицьової ділянки, рак легенів, рак яєчників, лейкемію.

Внутрішньоміхурове введення Фарморубіцину швидкорозчинного показане при лікуванні поверхневого раку сечового міхура (перехідноклітинний рак, карцинома in situ) та для профілактики рецидиву після трансуретральної резекції.

Протипоказання.Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини, інших антрациклінів та антраценедіонів.

Терапія Фарморубіцином швидкорозчинним протипоказана пацієнтам з активною депресією функції кісткового мозку внаслідок раніше проведених курсів лікування із застосуванням інших протипухлинних засобів або радіотерапії, та пацієнтам, які вже отримували лікування із застосуванням максимальних кумулятивних доз епірубіцину і/або інших антрациклінів (наприклад, доксорубіцину та даунорубіцину).

Препарат також протипоказаний пацієнтам з тяжкими кардіопатіями, наявними в анамнезі або на даний час, пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки та за наявності генералізованої інфекції.

Внутрішньовенне введення протипоказано пацієнтам з персистуючою мієлосупресією нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, тяжкою аритмією, нестабільною стенокардією та міокардіопатією.

Внутрішньоміхурове введення протипоказано пацієнтам з інфекціями сечовивідних шляхів, інвазивною пухлиною, що проростає м’язовий шар сечового міхура, запаленням сечового міхура та пацієнтам з гематурією. Особливої уваги потребують труднощі у проведенні катетеризації (а саме: уретральна непрохідність, викликана значним внутрішньоміхуровим новоутворенням).

Вагітність та період годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

Внутрішньовенне введення.

Схема застосування при стандартному дозуванні.

При монотерапії Фарморубіцином швидкорозчинним як антибластомним препаратом рекомендована доза для дорослих становить 60-90 мг/м2 площі поверхні тіла, яка вводиться шляхом внутрішньовенної ін’єкції протягом 5-10 хвилин з інтервалами у 21 день, відповідно до стану крові/кісткового мозку.

Схема застосування при призначенні високих доз.

Рак легенів.

При монотерапії у високих дозах для лікування раку легенів Фарморубіцин швидкорозчинний повинен вводитися відповідно до нижчезазначених схем:

- дрібноклітинний рак легенів у пацієнтів, які раніше не отримували лікування: 120 мг/м? в 1 день кожні 3 тижні;

* недрібноклітинний рак легенів (епідермоїдний, сквамозний та аденокарцинома) у пацієнтів, які раніше не отримували лікування: 135 мг/м? в 1 день або 45 мг/м? в 1, 2, 3 дні кожні 3 тижні.

Рак молочної залози.

Дози до 135 мг/м? (при монотерапії Фарморубіцином швидкорозчинним) та до 120 мг/м? (при комбінованій терапії), які вводилися кожні 3-4 тижні, були ефективними та добре переносилися пацієнтками з раком молочної залози.

При ад’ювантній терапії раку молочної залози на початкових стадіях рекомендовані дози варіюють від 100 мг/м? до 120 мг/м? кожні 3-4 тижні.

Препарат слід вводити шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції протягом 5-10 хвилин або внутрішньовенної інфузії протягом не більше 30 хвилин.

Рекомендовано застосування нижчих доз (60-75 мг/м? або 105-120 мг/м? у схемах дозування для високих доз) пацієнтам зі зниженим резервом кісткового мозку внаслідок попереднього лікування із застосуванням хіміотерапії та/або променевої терапії, пацієнтам літнього віку або з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку. Загальну дозу на цикл можна розділити для прийому протягом 2-3 послідовних днів.

При застосуванні в комбінованій терапії з іншими протипухлинними препаратами дози Фарморубіцину швидкорозчинного слід відповідним чином зменшувати.

Оскільки основним шляхом елімінації препарату є гепатобіліарна система, пацієнтам з порушеною функцією печінки дозу Фарморубіцину швидкорозчинного слід знижувати, щоб уникнути посилення загальної токсичності.

В цілому, якщо рівень білірубіну перебуває в діапазоні 1,4-3 мг/100 мл, а рівень затримки бромсульфофталеїну (БСФ) становить 9-15 %, рекомендовано призначення половини звичайної дози.

Якщо ж рівні білірубіну та рівень затримки БСФ перевищують вищезгадані, рекомендовано призначення чверті звичайної дози.

Помірне порушення функції нирок не є достатньою причиною для зміни рекомендованих доз через низький рівень екскреції Фарморубіцину швидкорозчинного нирками.

Внутрішньоміхурове введення.

При лікуванні перехідноклітинної папілярної карциноми рекомендовано проведення щотижневих інстиляцій по 50 мг, які повторюються протягом 8 тижнів. У випадку розвитку місцевої токсичності (хімічного циститу) доцільно знизити дозу до 30 мг. При лікуванні карциноми in situ дозу можна підвищити до 80 мг згідно з індивідуальною переносимістю пацієнта.

Для профілактики рецидиву після трансуретральної резекції поверхневих пухлин рекомендовано проведення щотижневих інстиляцій по 50 мг, які повинні повторюватися протягом 4 тижнів, після чого інстиляція тієї ж дози один раз на місяць триває до повного року.

Спосіб застосування.

Фарморубіцин неефективний при пероральному прийомі і не повинен вводитися внутрішньом’язово або інтратекально.

Внутрішньовенне застосування.

Внутрішньовенне введення повинно тривати протягом 5-10 хвилин через систему для внутрішньовенних інфузій, переконавшись, що голка правильно введена у вену, причому флакон із фізіологічним розчином повинен вже бути встановлений. Ця техніка знижує ризик екстравазації препарату та забезпечує можливість промивання вени фізіологічним розчином наприкінці введення препарату. Витікання Фарморубіцину швидкорозчинного з вени протягом введення може призвести до ураження тканин і навіть до некрозу. Венозний склероз може мати місце в результаті ін’єкції в тонкі судини або при повторних ін’єкціях в одну і ту саму вену.

Внутрішньоміхурове застосування.

Розчин Фарморубіцину швидкорозчинного, який вводиться через катетер, повинен лишатися в сечовому міхурі протягом однієї години, після чого пацієнт повинен випорожнити сечовий міхур. Під час інстиляції пацієнт повинен повертатися з боку на бік для забезпечення більш рівномірного впливу розчину препарату на стінки сечового міхура.

Приготування розчину.

Фарморубіцин швидкорозчинний слід розводити у 0,9% розчині натрію хлориду або стерильній воді для ін’єкцій. Вміст флакона знаходиться під від’ємним тиском. З метою запобігання утворенню аерозолю під час розчинення слід дотримуватися обережності після введення голки у флакон. Слід запобігати вдиханню аерозолю препарату під час приготування розчину.

Препарат слід використати протягом 24 годин після першого проколювання пробки флакона. Невикористаний розчин слід знищити.

При зберіганні розчину для ін’єкцій у холодильнику препарат може желатинізуватися. Відновлення консистенції відбувається через 2-4 години за умов кімнатної температури і похитування флакона з розчином (15-25 ?С).

Для внутрішньовенного застосування

Слід віддавати перевагу 0,9% розчину натрію хлориду, оскільки таким чином утворюється ізотонічний розчин, який переноситься краще.

Флакони з ліофілізованим порошком

Кількість розчинника, що додається

Кінцева концентрація

10 мг

5 мл

2 мг/мл

50 мг

25 мл

2 мг/мл

Для внутрішньоміхурового застосування встановлена доза Фарморубіцину швидкорозчинного повинна завжди розчинятися у 50 мл 0,9% розчину натрію хлориду або стерильній дистильованій воді. Після додавання розчинника флакон струшують до повного розчинення препарату.

Побічні реакції.

Були отримані повідомлення про такі побічні ефекти.

Інфекції та інвазії:інфекції.

Доброякісні і злоякісні новоутворення:гострий лімфолейкоз, гострий мієлолейкоз.

З боку крові і лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, гіперурикемія, сепсис, септичний шок, гранулоцитопенія, геморагія.

Розлади метаболізму та живлення: анорексія, гіпоксія тканин у результаті мієлосупресії.

З боку органа зору: кон’юнктивіт, кератит.

З боку серця: застійна серцева недостатність (задишка, набряк, гепатомегалія, асцит, набряк легень, випіт у плевральну порожнину, ритм галопу), кардіотоксичність (анормальні показники ЕКГ, аритмія, кардіоміопатія), вентрикулярна тахікардія, брадикардія, атріо-вентрикулярна блокада, блокада ніжок пучка Гіса.

Судинні розлади:припливи, тромбоемболія, включаючи емболію легеневої артерії.

З боку органів дихання:пневмонія, утруднення дихання.

З боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ):нудота, блювання, мукозит, стоматит, діарея, езофагіт.Мукозит може виникнути через 5-10 днів від початку лікування. Зазвичай спостерігається у формі болісного стоматиту, здебільшого з боку язика та на під’язиковій слизовій оболонці.

З боку шкіри і підшкірної клітковини:втрата волосся (зазвичай оборотна, зустрічається у 60-90 % пацієнтів та у чоловіків супроводжується припиненням росту волосся на обличчі), локальна токсичність, висипання, свербіж, зміни шкіри.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз:аменорея, азооспермія.

Загальні розлади та стан місця введення:слабкість, запаморочення, астенія, гарячка.

Дослідження:безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка, зміни рівнів трансаміназ.

Постмаркетингові спостереження.

З боку імунної системи:іноді повідомлялося про випадки алергічних реакцій з гарячкою, тремтінням, кропив’янкою.

Можливе виникнення випадків анафілактичного шоку.

З боку метаболізму та живлення:зневоднення.

Судинні розлади:флебіт, тромбофлебіт, шок.

З боку ШКТ:біль або відчуття жару, ерозії, утворення виразок, кровотеча, гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини.

З боку шкіри і підшкірної клітковини:еритема, припливи, гіперпігментація шкіри і нігтів, фоточутливість, гіперчутливість до опромінювання (реакція шкіри після опромінення), кропив’янка.

З боку нирок та сечовидільної системи:забарвлення сечі у червоний колір на 1-2 добу після введення препарату, хімічний цистит, зрідка – геморагічний цистит, відчуття печіння, полакіурія.

Загальні розлади та стан місця введення:гарячка, озноб.

Фарморубіцин швидкорозчинний у високих дозах вводився великій кількості пацієнтів, які раніше не отримували лікування, із солідними пухлинами різних типів. Побічні ефекти, які мали місце, не відрізнялися від тих, що розвивалися при застосуванні стандартних доз, за винятком тяжкої оборотної нейтропенії (<500 нейтрофілів/мм? протягом < 7 днів), яка мала місце у більшості пацієнтів.<o:p>

Лише в деяких випадках виникала необхідність у госпіталізації пацієнта для підтримуючої терапії тяжких ускладнень, спричинених інфекцією.

Передозування.Дуже високі одноразові дози Фарморубіцину швидкорозичинного можуть спричинити зворотну міокардіальну токсичність протягом 24 годин та тяжку депресію функції кісткового мозку протягом 1 або 2 тижнів.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Фарморубіцин може спричинити ушкодження хромосом сперматозоїдів людини. Чоловіки, які отримують лікування Фарморубіцином швидкорозчинним, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції.

Фарморубіцин швидкорозчинний може спричинити аменорею або передчасне настання менопаузи у жінок.

Експериментальні дані, отримані на тваринах, дають підставу припускати, що при застосуванні у вагітних епірубіцин може спричиняти ушкодження плода, тому його не можна застосовувати під час вагітності.

Перед початком лікування у жінок дітородного віку можливість вагітності повинна бути виключена, а протягом самого лікування жінки повинні користуватися ефективними методами контрацепції.

Чи виділяється епірубіцин у материнське молоко, залишається невідомим. У зв’язку з тим, що багато препаратів, у тому числі й антрацикліни, виділяються у материнське молоко, а також у зв’язку з можливістю серйозних побічних проявів, спричинених епірубіцином у немовлят, яких годують груддю, матерям слід припинити годування груддю до початку застосування препарату.

Діти.

Ефективність і безпека застосування препарату для лікування дітей не досліджувалися.

Особливі заходи безпеки.

Наступних запобіжних заходів слід дотримуватися при застосуванні всіх протипухлинних препаратів:

- Персонал повинен мати добру підготовку з техніки розведення і введення.

- Вагітних не слід допускати до роботи з препаратом.

- Персонал, який працює з препаратом, повинен використовувати захисний одяг: захисні окуляри, захисний халат, одноразові рукавички і маску.

- Робоча зона повинна бути пристосована для розчинення препарату (бажано з системою з ламінарним потоком повітря); робоча поверхня повинна бути захищена одноразовим абсорбуючим папером на пластиковій основі.

- Усі засоби, які використовуються при введенні препарату чи прибиранні, включаючи рукавички, слід зібрати в одноразові пакети для токсичних відходів з метою подальшої утилізації при високій температурі.

- У разі випадкового потрапляння препарату на шкіру або в очі слід негайно промити уражену ділянку шкіри великою кількістю води з милом, а очі промити розчином натрію бікарбонату. Уражені ділянки повинен уважно оглянути спеціаліст.

- У разі випадкового забруднення предметів розчином препарату їх слід промити 1 % розчином натрію гіпохлориду, а потім великою кількістю води.

- Усі матеріали, використані для прибирання, знищують, як вказано вище.

Лікування Фарморубіцином швидкорозчинним повинне проводитися тільки кваліфікованими лікарями, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів.

Особливості застосування.

Протягом першого циклу лікування Фармарубіцином швидкорозчинним важливим є ретельний та частий нагляд лікаря за пацієнтом, необхідно дуже уважно стежити за основними функціями організму (проводити лабораторні аналізи та контролювати серцеву функцію).

Слід регулярно контролювати кількість лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів. Лейкопенія та нейтропенія є тимчасовими як при застосуванні стандартних доз, так і при застосуванні високих доз, хоча в останньому випадку ступінь є тяжчим. Показники досягають мінімального рівня між 10-м і 14-м днем, повертаючись до нормального значення на 21-й день. Дуже рідко у пацієнтів, які отримали високі дозі, спостерігається виражена тромбоцитопенія (<100000 тромбоцитів/мм?).<o:p>

Епірубіцин чинить еметогенну дію. Вже на початку застосування препарату може розвинутися мукозит або стоматит, які в деяких випадках за кілька днів можуть прогресувати до утворення виразок. У більшості хворих цей побічний ефект зникає на третьому тижні лікування.

Основним шляхом виведення епірубіцину є гепатобіліарна система. Тому до початку і під час застосування епірубіцину слід контролювати загальний білірубін і активність АсАТ в сироватці крові. У хворих з підвищеним рівнем білірубіну та збільшеною активністю АсАТ спостерігається сповільнення кліренсу препарату з подальшим зростанням загальної токсичності. У таких випадках рекомендовано зменшення дози препарату. До початку лікування та, якщо можливо, протягом лікування необхідно контролювати функції печінки за допомогою стандартних лабораторних аналізів (АСТ, АЛТ, лужна фосфатаза, білірубін, БСФ). Хворим з тяжкою печінковою недостатністю епірубіцин призначати не слід.

До початку і під час застосування епірубіцину слід контролювати рівень сироваткового креатиніну. Для хворих із рівнем сироваткового креатиніну більше 5 мг/дл слід зменшити дозу препарату.

Дуже обережно слід застосовувати препарат при перевищенні кумулятивних доз 900 мг/м?, як при призначенні стандартних доз, так і при призначенні високих доз. Вище цього рівня значно підвищується ризик розвитку необоротної застійної серцевої недостатності.

Є свідчення про рідкі випадки розвитку кардіальної токсичності і при застосуванні нижчих доз.

В результаті доклінічних та недовготривалих клінічних досліджень було виявлено, що Фарморубіцин швидкорозчинний є менш кардіотоксичним за свій структурний аналог – доксорубіцин. При проведенні порівняльного дослідження, було підраховано, що відношення накопичених доз, які призводять до такого самого пригнічення серцевої функції, становить 2:1. Крім того, у пацієнтів, які раніше не лікувалися доксорубіцином, випадки серцевої недостатності спостерігалися тільки після перевищення накопиченої дози Фарморубіцину швидкорозчинного 900 мг/м?.

У будь-якому випадку серцева функція повинна контролюватися протягом лікування для того, щоб мінімізувати ризик появи порушення функції серця, описаного для інших антрациклінів.

Відомо, що таке порушення функції серця може виникати навіть через декілька тижнів після припинення лікування та іноді не піддається лікуванню із застосуванням специфічної медикаментозної терапії.

Потенційний ризик кардіотоксичності може збільшуватися у пацієнтів, які отримували радіотерапію одночасно або раніше в ділянці середостіння/перикарду. У будь-якому випадку доцільно, стосовно повної дози Фарморубіцину швидкорозчинного, брати до уваги супутню терапію, призначену кожному окремому пацієнту, до складу якої входять інші препарати з можливою кардіотоксичною дією.

Перед та після кожного циклу лікування рекомендовано проведення ЕКГ. Зміни показників ЕКГ, наприклад, вирівнювання чи інверсія зубця Т, депресія сегмента ST чи поява аритмії, зазвичай транзиторної та оборотної, не обов’язково свідчать про необхідність призупинення лікування.

Кардіоміопатія, спричинена антрациклінами, зокрема доксорубіцином, пов’язана зі стійким зниженням вольтажу комплексу QRS, подовженням систолічного інтервалу (PEP/LVET) за межі нормальних значень та зменшенням фракції шлуночкового викиду.

Контроль серцевої функції пацієнтів, які отримують Фарморубіцин швидкорозчинний, є дуже важливим. Її оцінка повинна виконуватися із застосуванням неінвазивних методів, таких як ЕКГ, ехокардіографія, а визначення фракції викиду можливе за допомогою сцинтиграфії міокарда.

Фактори ризику розвитку кардіотоксичності включають серцево-судинні захворювання в активній фазі або в період ремісії, раніше проведену або супутню променеву терапію середостіння чи перикардіальної зони, раніше проведену терапію іншими антрациклінами або антраценедіонами, одночасне застосування препаратів, що мають здатність пригнічувати скоротливу функцію серця або кардіотоксичних препаратів (наприклад, трастузумаб). Антрацикліни, включаючи епірубіцин, не слід призначати в комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами до того часу, поки не буде можливим проведення частого контролю функції серця. Пацієнти, які отримують антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з довгим періодом напіввиведення (наприклад, трастузумаб), також можуть бути в групі ризику розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28,5 дня і може продовжувати циркулювати в крові до 24 тижнів. Тому слід уникати лікування антрациклінами протягом 24 тижнів після припинення лікування трастузумабом, якщо можливо. Якщо антрацикліни призначають раніше цього терміну, слід уважно контролювати функцію серця.

Функцію серця слід контролювати у пацієнтів, які отримують високі загальні дози, а також які входять до групи ризику.

Існує ймовірність того, що токсичний вплив епірубіцину та інших антрациклінів або антраценедіонів може додаватися.

Як і решта цитотоксичних препаратів, епірубіцин може спричиняти мієлосупресію. Гематологічний профіль, включаючи лейкоцитарну формулу, слід оцінювати перед кожним циклом терапії епірубіцином. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є основними проявами гематологічного токсичного впливу епірубіцину і найчастішою гострою дозообмежуючою токсичністю препарату. Клінічними проявами тяжкої мієлосупресії є гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, геморагія, тканинна гіпоксія або смерть.

У деяких пацієнтів, які отримували антрацикліни, у тому числі епірубіцин, описані випадки розвитку вторинного лейкозу з прелейкемічною фазою або без неї. Вторинний лейкоз частіше зустрічається при застосуванні цих препаратів у комбінації з іншими протипухлинними засобами, які спричиняють пошкодження ДНК, у пацієнтів, які раніше отримували інтенсивну цитотоксичну терапію або антрацикліни у високих дозах. Вторинні лейкози можуть мати латентний період тривалістю 1-3 роки.

Введення препарату в судину дрібного калібру або повторні введення в одну й ту ж вену можуть спричинити флебосклероз. У разі дотримання рекомендацій щодо процедури введення ризик флебіту/тромбофлебіту в місці введення значно зменшується.

Екстравазація епірубіцину під час внутрішньовенного введення може спричинити локальний біль, тяжке ураження тканин (утворення пухирів, тяжкий целюліт) і некроз. У разі появи найменших ознак екстравазації слід негайно припинити внутрішньовенне введення препарату.

Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, при застосуванні епірубіцину інколи можуть спостерігатися тромбофлебіт і тромбоемболія, в тому числі інколи фатальна тромбоемболія легеневих артерій.

Як і інші цитотоксичні препарати, Фарморубіцин швидкорозчинний може спричинити гіперурикемію внаслідок швидкого лізису пухлинних клітин. Тому рекомендовано уважно стежити за рівнями сечової кислоти в крові для контролю цього явища фармакологічно.

Призначення живої або живої ослабленої вакцини пацієнтам зі зниженим імунітетом внаслідок прийому хіміотерапевтичних препаратів, включаючи епірубіцин, може призводити до тяжких або фатальних інфекцій. Слід уникати вакцинації пацієнтів, які отримують епірубіцин, живою вакциною. Може бути призначена нейтралізована або інактивована вакцина, але відповідь на таку вакцинацію може бути слабка.

Внутрішньоміхурове введення епірубіцину може спричинити появу симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ноктурія, утруднення сечовипускання, гематурія, дискомфорт у ділянці сечового міхура, некроз стінки сечового міхура) і спазм сечового міхура. Особливу увагу слід звернути на проблеми катетеризації (наприклад, обструкція уретри при масивних інтравезикальних пухлинах).

Внутрішньоартеріальне введення епірубіцину (транскатетерна емболізація артерій з метою лікування локальної чи реґіонарної первинної гепатоцелюлярної карциноми чи метастазів у печінку) може спричинити (окрім загальнотоксичних проявів, якісно подібних до тих, що виникають після внутрішньовенного застосування препарату) локальні або реґіонарні прояви у вигляді гастродуоденальних виразок (ймовірно пов’язаних з рефлюксом препарату в артерії шлунка) і стриктури жовчних протоків у результаті медикаментозно індукованого склерозуючого холангіту. Цей шлях введення може призвести до великих некрозів перфузованих тканин.

Як і більшість інших протипухлинних препаратів та імуносупресантів, Фарморубіцин у відповідних експериментальних умовах мав мутагенні канцерогенні властивості у тварин. Фарморубіцин швидкорозчинний може забарвлювати сечу у червоний колір протягом 1-2 днів після застосування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Вплив епірубіцину на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами детально не досліджували.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.Фарморубіцин швидкорозчинний може застосовуватись у комбінації з іншими протипухлинними препаратами при хіміотерапії, але надзвичайно важливо ніколи не змішувати його з цими препаратами в одному шприці. Адитивна токсичність особливо негативно впливає на кістковий мозок, інші органи кровотворення і травний тракт. Застосування епірубіцину в комбінованій хіміотерапії одночасно з іншими кардіотоксичними препаратами, а також сумісне застосування кардіоактивних препаратів (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів) вимагає ретельного контролю функції серця протягом усього курсу лікування.

Фарморубіцин швидкорозчинний екстенсивно метаболізується печінкою. Зміни функції печінки, спричинені супутньою терапією, можуть вплинути на метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність епірубіцину.

Введення паклітакселу перед застосуванням Фарморубіцину швидкорозчинного може призвести до підвищення плазмових концентрацій незміненого епірубіцину та його метаболітів, проте останні не є ані токсичними, ані активними. При застосуванні таксанів (паклітакселу або доцетакселу) після Фарморубіцину швидкорозчинного змін у його фармакокінетиці не спостерігалося.

Дексверапаміл може змінювати фармакокінетику епірубіцину та, можливо, підвищувати його ефекти пригнічення кісткового мозку.

Хінін може прискорювати первинне розповсюдження епірубіцину з крові до тканин і може мати вплив на розділення еритроцитів епірубіцином.

Сумісне призначення ?2b-інтерферону може спричинити зниження і граничного періоду напіврозпаду, і повного кліренсу епірубіцину.

Можливість відміченого розладу кровотворення має бути врахована при лікуванні препаратами, які впливають на кістковий мозок (цитотоксичні речовини, сульфонаміди, хлорамфенікол, дифенілгідантоїн, амідопірину дериват, антиретровірусні засоби).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.Фарморубіцин виявляє активність щодо широкого спектра експериментальних пухлин, включаючи лейкемії (LK 1210, P 388), саркоми (SA 180, солідні та асцитичні форми), меланому (B 16), рак молочної залози, рак легенів Lewis, рак товстої кишки (38), а також відносно пухлин людини, трансплантованих безтимусним мишам (меланома, рак молочних залоз, легенів, передміхурової залози та яєчників).

Фармакокінетика.У пацієнтів з нормальною печінковою та нирковою функцією рівні Фарморубіцину швидкорозчинного в плазмі після внутрішньовенного введення 60-150 мг/м? демонструють триекспоненційний характер зниження з дуже швидкою першою фазою та повільною кінцевою фазою із середнім напівперіодом життя близько 40 годин.

Ці дози перебувають в межах лінійності фармакокінетики як щодо плазмового кліренсу, так і щодо метаболічного профілю. Плазмові рівні основного метаболіту (похідного 13-ОН) постійно були нижче та майже паралельними рівням незміненого препарату. Препарат виводиться, головним чином, через печінку, високий плазмовий кліренс (0,9 л/хв) свідчить, що це повільне виведення спричинено широким розподілом у тканинах. Фарморубіцин не перетинає гематоенцефалічний бар’єр.

Доклінічні дані з безпеки.

Значення LD50 епірубіцину у мишей та щурів дорівнювало 29,3 та 14,2 мг/кг відповідно, а у собак становило приблизно 2,0 мг/кг. Дослідження токсичності із повторним введенням (кроликам та собакам) та кардіотоксичності (на щурах та кроликах) продемонстрували, що Фарморубіцин швидкорозчинний має меншу токсичність, ніж доксорубіцин. Фарморубіцин продемонстрував мутагенні та канцерогенні властивості у експериментальних тварин.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:червоний пористий ліофілізований порошок у вигляді маси або коржа;

розчинник – прозорий, безбарвний розчин.

Несумісність.Фарморубіцин швидкорозчинний не слід змішувати з гепарином через їх хімічну несумісність, що може призвести до преципітації.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання.Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С.

У розчиненому вигляді Фарморубіцин швидкорозчинний можна зберігати у захищеному від світла місці протягом 24 годин при температурі 15-25°С або протягом 48 годин при температурі 2-8 °С.

Упаковка.По 10 мг ліофілізованого порошку у флаконах разом з 5 мл води для ін’єкцій в ампулах у картонній упаковці;

по 50 мг ліофілізованого порошку у флаконах, по 1 флакону у картонній упаковці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.Актавіс Італія С.п.А., Італія.

Місцезнаходження.Viale Pasteur, 10 20014 – Nerviano (Milan), Italy/ Віале Пастер, 10 20014 – Нервіано (Мілан) Італія.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФАРМОРУБІЦИН ШВИДКОРОЗЧИННИЙ

(FARMORUBICIN®RAPID DISSOLUTION)

Склад:

діючі речовини:epirubicin;

1 флакон місить епірубіцину гідрохлориду 10 або 50 мг;

допоміжні речовини:метилпарагідроксибензоат (Е 218), лактози моногідрат;

розчинник:вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.Антинеопластичні та імуномоделюючі засоби. Цитотоксичні антибіотики та споріднені препарати. Код АТС L01D B03.

Клінічні характеристики.

Показання.Фарморубіцин швидкорозчинний ефективний при лікуванні широкого спектра новоутворень, включаючи рак молочної залози, злоякісні лімфоми, саркоми м’яких тканин, рак шлунка, рак печінки, підшлункової залози, прямої кишки, рак шийно-лицьової ділянки, рак легенів, рак яєчників, лейкемію.

Внутрішньоміхурове введення Фарморубіцину швидкорозчинного показане при лікуванні поверхневого раку сечового міхура (перехідноклітинний рак, карцинома in situ) та для профілактики рецидиву після трансуретральної резекції.

Протипоказання.Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини, інших антрациклінів та антраценедіонів.

Терапія Фарморубіцином швидкорозчинним протипоказана пацієнтам з активною депресією функції кісткового мозку внаслідок раніше проведених курсів лікування із застосуванням інших протипухлинних засобів або радіотерапії, та пацієнтам, які вже отримували лікування із застосуванням максимальних кумулятивних доз епірубіцину і/або інших антрациклінів (наприклад, доксорубіцину та даунорубіцину).

Препарат також протипоказаний пацієнтам з тяжкими кардіопатіями, наявними в анамнезі або на даний час, пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки та за наявності генералізованої інфекції.

Внутрішньовенне введення протипоказано пацієнтам з персистуючою мієлосупресією нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, тяжкою аритмією, нестабільною стенокардією та міокардіопатією.

Внутрішньоміхурове введення протипоказано пацієнтам з інфекціями сечовивідних шляхів, інвазивною пухлиною, що проростає м’язовий шар сечового міхура, запаленням сечового міхура та пацієнтам з гематурією. Особливої уваги потребують труднощі у проведенні катетеризації (а саме: уретральна непрохідність, викликана значним внутрішньоміхуровим новоутворенням).

Вагітність та період годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

Внутрішньовенне введення.

Схема застосування при стандартному дозуванні.

При монотерапії Фарморубіцином швидкорозчинним як антибластомним препаратом рекомендована доза для дорослих становить 60-90 мг/м2 площі поверхні тіла, яка вводиться шляхом внутрішньовенної ін’єкції протягом 5-10 хвилин з інтервалами у 21 день, відповідно до стану крові/кісткового мозку.

Схема застосування при призначенні високих доз.

Рак легенів.

При монотерапії у високих дозах для лікування раку легенів Фарморубіцин швидкорозчинний повинен вводитися відповідно до нижчезазначених схем:

- дрібноклітинний рак легенів у пацієнтів, які раніше не отримували лікування: 120 мг/м? в 1 день кожні 3 тижні;

* недрібноклітинний рак легенів (епідермоїдний, сквамозний та аденокарцинома) у пацієнтів, які раніше не отримували лікування: 135 мг/м? в 1 день або 45 мг/м? в 1, 2, 3 дні кожні 3 тижні.

Рак молочної залози.

Дози до 135 мг/м? (при монотерапії Фарморубіцином швидкорозчинним) та до 120 мг/м? (при комбінованій терапії), які вводилися кожні 3-4 тижні, були ефективними та добре переносилися пацієнтками з раком молочної залози.

При ад’ювантній терапії раку молочної залози на початкових стадіях рекомендовані дози варіюють від 100 мг/м? до 120 мг/м? кожні 3-4 тижні.

Препарат слід вводити шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції протягом 5-10 хвилин або внутрішньовенної інфузії протягом не більше 30 хвилин.

Рекомендовано застосування нижчих доз (60-75 мг/м? або 105-120 мг/м? у схемах дозування для високих доз) пацієнтам зі зниженим резервом кісткового мозку внаслідок попереднього лікування із застосуванням хіміотерапії та/або променевої терапії, пацієнтам літнього віку або з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку. Загальну дозу на цикл можна розділити для прийому протягом 2-3 послідовних днів.

При застосуванні в комбінованій терапії з іншими протипухлинними препаратами дози Фарморубіцину швидкорозчинного слід відповідним чином зменшувати.

Оскільки основним шляхом елімінації препарату є гепатобіліарна система, пацієнтам з порушеною функцією печінки дозу Фарморубіцину швидкорозчинного слід знижувати, щоб уникнути посилення загальної токсичності.

В цілому, якщо рівень білірубіну перебуває в діапазоні 1,4-3 мг/100 мл, а рівень затримки бромсульфофталеїну (БСФ) становить 9-15 %, рекомендовано призначення половини звичайної дози.

Якщо ж рівні білірубіну та рівень затримки БСФ перевищують вищезгадані, рекомендовано призначення чверті звичайної дози.

Помірне порушення функції нирок не є достатньою причиною для зміни рекомендованих доз через низький рівень екскреції Фарморубіцину швидкорозчинного нирками.

Внутрішньоміхурове введення.

При лікуванні перехідноклітинної папілярної карциноми рекомендовано проведення щотижневих інстиляцій по 50 мг, які повторюються протягом 8 тижнів. У випадку розвитку місцевої токсичності (хімічного циститу) доцільно знизити дозу до 30 мг. При лікуванні карциноми in situ дозу можна підвищити до 80 мг згідно з індивідуальною переносимістю пацієнта.

Для профілактики рецидиву після трансуретральної резекції поверхневих пухлин рекомендовано проведення щотижневих інстиляцій по 50 мг, які повинні повторюватися протягом 4 тижнів, після чого інстиляція тієї ж дози один раз на місяць триває до повного року.

Спосіб застосування.

Фарморубіцин неефективний при пероральному прийомі і не повинен вводитися внутрішньом’язово або інтратекально.

Внутрішньовенне застосування.

Внутрішньовенне введення повинно тривати протягом 5-10 хвилин через систему для внутрішньовенних інфузій, переконавшись, що голка правильно введена у вену, причому флакон із фізіологічним розчином повинен вже бути встановлений. Ця техніка знижує ризик екстравазації препарату та забезпечує можливість промивання вени фізіологічним розчином наприкінці введення препарату. Витікання Фарморубіцину швидкорозчинного з вени протягом введення може призвести до ураження тканин і навіть до некрозу. Венозний склероз може мати місце в результаті ін’єкції в тонкі судини або при повторних ін’єкціях в одну і ту саму вену.

Внутрішньоміхурове застосування.

Розчин Фарморубіцину швидкорозчинного, який вводиться через катетер, повинен лишатися в сечовому міхурі протягом однієї години, після чого пацієнт повинен випорожнити сечовий міхур. Під час інстиляції пацієнт повинен повертатися з боку на бік для забезпечення більш рівномірного впливу розчину препарату на стінки сечового міхура.

Приготування розчину.

Фарморубіцин швидкорозчинний слід розводити у 0,9% розчині натрію хлориду або стерильній воді для ін’єкцій. Вміст флакона знаходиться під від’ємним тиском. З метою запобігання утворенню аерозолю під час розчинення слід дотримуватися обережності після введення голки у флакон. Слід запобігати вдиханню аерозолю препарату під час приготування розчину.

Препарат слід використати протягом 24 годин після першого проколювання пробки флакона. Невикористаний розчин слід знищити.

При зберіганні розчину для ін’єкцій у холодильнику препарат може желатинізуватися. Відновлення консистенції відбувається через 2-4 години за умов кімнатної температури і похитування флакона з розчином (15-25 ?С).

Для внутрішньовенного застосування

Слід віддавати перевагу 0,9% розчину натрію хлориду, оскільки таким чином утворюється ізотонічний розчин, який переноситься краще.

Флакони з ліофілізованим порошком

Кількість розчинника, що додається

Кінцева концентрація

10 мг

5 мл

2 мг/мл

50 мг

25 мл

2 мг/мл

Для внутрішньоміхурового застосування встановлена доза Фарморубіцину швидкорозчинного повинна завжди розчинятися у 50 мл 0,9% розчину натрію хлориду або стерильній дистильованій воді. Після додавання розчинника флакон струшують до повного розчинення препарату.

Побічні реакції.

Були отримані повідомлення про такі побічні ефекти.

Інфекції та інвазії:інфекції.

Доброякісні і злоякісні новоутворення:гострий лімфолейкоз, гострий мієлолейкоз.

З боку крові і лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, гіперурикемія, сепсис, септичний шок, гранулоцитопенія, геморагія.

Розлади метаболізму та живлення: анорексія, гіпоксія тканин у результаті мієлосупресії.

З боку органа зору: кон’юнктивіт, кератит.

З боку серця: застійна серцева недостатність (задишка, набряк, гепатомегалія, асцит, набряк легень, випіт у плевральну порожнину, ритм галопу), кардіотоксичність (анормальні показники ЕКГ, аритмія, кардіоміопатія), вентрикулярна тахікардія, брадикардія, атріо-вентрикулярна блокада, блокада ніжок пучка Гіса.

Судинні розлади:припливи, тромбоемболія, включаючи емболію легеневої артерії.

З боку органів дихання:пневмонія, утруднення дихання.

З боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ):нудота, блювання, мукозит, стоматит, діарея, езофагіт.Мукозит може виникнути через 5-10 днів від початку лікування. Зазвичай спостерігається у формі болісного стоматиту, здебільшого з боку язика та на під’язиковій слизовій оболонці.

З боку шкіри і підшкірної клітковини:втрата волосся (зазвичай оборотна, зустрічається у 60-90 % пацієнтів та у чоловіків супроводжується припиненням росту волосся на обличчі), локальна токсичність, висипання, свербіж, зміни шкіри.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз:аменорея, азооспермія.

Загальні розлади та стан місця введення:слабкість, запаморочення, астенія, гарячка.

Дослідження:безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка, зміни рівнів трансаміназ.

Постмаркетингові спостереження.

З боку імунної системи:іноді повідомлялося про випадки алергічних реакцій з гарячкою, тремтінням, кропив’янкою.

Можливе виникнення випадків анафілактичного шоку.

З боку метаболізму та живлення:зневоднення.

Судинні розлади:флебіт, тромбофлебіт, шок.

З боку ШКТ:біль або відчуття жару, ерозії, утворення виразок, кровотеча, гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини.

З боку шкіри і підшкірної клітковини:еритема, припливи, гіперпігментація шкіри і нігтів, фоточутливість, гіперчутливість до опромінювання (реакція шкіри після опромінення), кропив’янка.

З боку нирок та сечовидільної системи:забарвлення сечі у червоний колір на 1-2 добу після введення препарату, хімічний цистит, зрідка – геморагічний цистит, відчуття печіння, полакіурія.

Загальні розлади та стан місця введення:гарячка, озноб.

Фарморубіцин швидкорозчинний у високих дозах вводився великій кількості пацієнтів, які раніше не отримували лікування, із солідними пухлинами різних типів. Побічні ефекти, які мали місце, не відрізнялися від тих, що розвивалися при застосуванні стандартних доз, за винятком тяжкої оборотної нейтропенії (<500 нейтрофілів/мм? протягом < 7 днів), яка мала місце у більшості пацієнтів.<o:p>

Лише в деяких випадках виникала необхідність у госпіталізації пацієнта для підтримуючої терапії тяжких ускладнень, спричинених інфекцією.

Передозування.Дуже високі одноразові дози Фарморубіцину швидкорозичинного можуть спричинити зворотну міокардіальну токсичність протягом 24 годин та тяжку депресію функції кісткового мозку протягом 1 або 2 тижнів.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Фарморубіцин може спричинити ушкодження хромосом сперматозоїдів людини. Чоловіки, які отримують лікування Фарморубіцином швидкорозчинним, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції.

Фарморубіцин швидкорозчинний може спричинити аменорею або передчасне настання менопаузи у жінок.

Експериментальні дані, отримані на тваринах, дають підставу припускати, що при застосуванні у вагітних епірубіцин може спричиняти ушкодження плода, тому його не можна застосовувати під час вагітності.

Перед початком лікування у жінок дітородного віку можливість вагітності повинна бути виключена, а протягом самого лікування жінки повинні користуватися ефективними методами контрацепції.

Чи виділяється епірубіцин у материнське молоко, залишається невідомим. У зв’язку з тим, що багато препаратів, у тому числі й антрацикліни, виділяються у материнське молоко, а також у зв’язку з можливістю серйозних побічних проявів, спричинених епірубіцином у немовлят, яких годують груддю, матерям слід припинити годування груддю до початку застосування препарату.

Діти.

Ефективність і безпека застосування препарату для лікування дітей не досліджувалися.

Особливі заходи безпеки.

Наступних запобіжних заходів слід дотримуватися при застосуванні всіх протипухлинних препаратів:

- Персонал повинен мати добру підготовку з техніки розведення і введення.

- Вагітних не слід допускати до роботи з препаратом.

- Персонал, який працює з препаратом, повинен використовувати захисний одяг: захисні окуляри, захисний халат, одноразові рукавички і маску.

- Робоча зона повинна бути пристосована для розчинення препарату (бажано з системою з ламінарним потоком повітря); робоча поверхня повинна бути захищена одноразовим абсорбуючим папером на пластиковій основі.

- Усі засоби, які використовуються при введенні препарату чи прибиранні, включаючи рукавички, слід зібрати в одноразові пакети для токсичних відходів з метою подальшої утилізації при високій температурі.

- У разі випадкового потрапляння препарату на шкіру або в очі слід негайно промити уражену ділянку шкіри великою кількістю води з милом, а очі промити розчином натрію бікарбонату. Уражені ділянки повинен уважно оглянути спеціаліст.

- У разі випадкового забруднення предметів розчином препарату їх слід промити 1 % розчином натрію гіпохлориду, а потім великою кількістю води.

- Усі матеріали, використані для прибирання, знищують, як вказано вище.

Лікування Фарморубіцином швидкорозчинним повинне проводитися тільки кваліфікованими лікарями, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів.

Особливості застосування.

Протягом першого циклу лікування Фармарубіцином швидкорозчинним важливим є ретельний та частий нагляд лікаря за пацієнтом, необхідно дуже уважно стежити за основними функціями організму (проводити лабораторні аналізи та контролювати серцеву функцію).

Слід регулярно контролювати кількість лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів. Лейкопенія та нейтропенія є тимчасовими як при застосуванні стандартних доз, так і при застосуванні високих доз, хоча в останньому випадку ступінь є тяжчим. Показники досягають мінімального рівня між 10-м і 14-м днем, повертаючись до нормального значення на 21-й день. Дуже рідко у пацієнтів, які отримали високі дозі, спостерігається виражена тромбоцитопенія (<100000 тромбоцитів/мм?).<o:p>

Епірубіцин чинить еметогенну дію. Вже на початку застосування препарату може розвинутися мукозит або стоматит, які в деяких випадках за кілька днів можуть прогресувати до утворення виразок. У більшості хворих цей побічний ефект зникає на третьому тижні лікування.

Основним шляхом виведення епірубіцину є гепатобіліарна система. Тому до початку і під час застосування епірубіцину слід контролювати загальний білірубін і активність АсАТ в сироватці крові. У хворих з підвищеним рівнем білірубіну та збільшеною активністю АсАТ спостерігається сповільнення кліренсу препарату з подальшим зростанням загальної токсичності. У таких випадках рекомендовано зменшення дози препарату. До початку лікування та, якщо можливо, протягом лікування необхідно контролювати функції печінки за допомогою стандартних лабораторних аналізів (АСТ, АЛТ, лужна фосфатаза, білірубін, БСФ). Хворим з тяжкою печінковою недостатністю епірубіцин призначати не слід.

До початку і під час застосування епірубіцину слід контролювати рівень сироваткового креатиніну. Для хворих із рівнем сироваткового креатиніну більше 5 мг/дл слід зменшити дозу препарату.

Дуже обережно слід застосовувати препарат при перевищенні кумулятивних доз 900 мг/м?, як при призначенні стандартних доз, так і при призначенні високих доз. Вище цього рівня значно підвищується ризик розвитку необоротної застійної серцевої недостатності.

Є свідчення про рідкі випадки розвитку кардіальної токсичності і при застосуванні нижчих доз.

В результаті доклінічних та недовготривалих клінічних досліджень було виявлено, що Фарморубіцин швидкорозчинний є менш кардіотоксичним за свій структурний аналог – доксорубіцин. При проведенні порівняльного дослідження, було підраховано, що відношення накопичених доз, які призводять до такого самого пригнічення серцевої функції, становить 2:1. Крім того, у пацієнтів, які раніше не лікувалися доксорубіцином, випадки серцевої недостатності спостерігалися тільки після перевищення накопиченої дози Фарморубіцину швидкорозчинного 900 мг/м?.

У будь-якому випадку серцева функція повинна контролюватися протягом лікування для того, щоб мінімізувати ризик появи порушення функції серця, описаного для інших антрациклінів.

Відомо, що таке порушення функції серця може виникати навіть через декілька тижнів після припинення лікування та іноді не піддається лікуванню із застосуванням специфічної медикаментозної терапії.

Потенційний ризик кардіотоксичності може збільшуватися у пацієнтів, які отримували радіотерапію одночасно або раніше в ділянці середостіння/перикарду. У будь-якому випадку доцільно, стосовно повної дози Фарморубіцину швидкорозчинного, брати до уваги супутню терапію, призначену кожному окремому пацієнту, до складу якої входять інші препарати з можливою кардіотоксичною дією.

Перед та після кожного циклу лікування рекомендовано проведення ЕКГ. Зміни показників ЕКГ, наприклад, вирівнювання чи інверсія зубця Т, депресія сегмента ST чи поява аритмії, зазвичай транзиторної та оборотної, не обов’язково свідчать про необхідність призупинення лікування.

Кардіоміопатія, спричинена антрациклінами, зокрема доксорубіцином, пов’язана зі стійким зниженням вольтажу комплексу QRS, подовженням систолічного інтервалу (PEP/LVET) за межі нормальних значень та зменшенням фракції шлуночкового викиду.

Контроль серцевої функції пацієнтів, які отримують Фарморубіцин швидкорозчинний, є дуже важливим. Її оцінка повинна виконуватися із застосуванням неінвазивних методів, таких як ЕКГ, ехокардіографія, а визначення фракції викиду можливе за допомогою сцинтиграфії міокарда.

Фактори ризику розвитку кардіотоксичності включають серцево-судинні захворювання в активній фазі або в період ремісії, раніше проведену або супутню променеву терапію середостіння чи перикардіальної зони, раніше проведену терапію іншими антрациклінами або антраценедіонами, одночасне застосування препаратів, що мають здатність пригнічувати скоротливу функцію серця або кардіотоксичних препаратів (наприклад, трастузумаб). Антрацикліни, включаючи епірубіцин, не слід призначати в комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами до того часу, поки не буде можливим проведення частого контролю функції серця. Пацієнти, які отримують антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з довгим періодом напіввиведення (наприклад, трастузумаб), також можуть бути в групі ризику розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28,5 дня і може продовжувати циркулювати в крові до 24 тижнів. Тому слід уникати лікування антрациклінами протягом 24 тижнів після припинення лікування трастузумабом, якщо можливо. Якщо антрацикліни призначають раніше цього терміну, слід уважно контролювати функцію серця.

Функцію серця слід контролювати у пацієнтів, які отримують високі загальні дози, а також які входять до групи ризику.

Існує ймовірність того, що токсичний вплив епірубіцину та інших антрациклінів або антраценедіонів може додаватися.

Як і решта цитотоксичних препаратів, епірубіцин може спричиняти мієлосупресію. Гематологічний профіль, включаючи лейкоцитарну формулу, слід оцінювати перед кожним циклом терапії епірубіцином. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є основними проявами гематологічного токсичного впливу епірубіцину і найчастішою гострою дозообмежуючою токсичністю препарату. Клінічними проявами тяжкої мієлосупресії є гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, геморагія, тканинна гіпоксія або смерть.

У деяких пацієнтів, які отримували антрацикліни, у тому числі епірубіцин, описані випадки розвитку вторинного лейкозу з прелейкемічною фазою або без неї. Вторинний лейкоз частіше зустрічається при застосуванні цих препаратів у комбінації з іншими протипухлинними засобами, які спричиняють пошкодження ДНК, у пацієнтів, які раніше отримували інтенсивну цитотоксичну терапію або антрацикліни у високих дозах. Вторинні лейкози можуть мати латентний період тривалістю 1-3 роки.

Введення препарату в судину дрібного калібру або повторні введення в одну й ту ж вену можуть спричинити флебосклероз. У разі дотримання рекомендацій щодо процедури введення ризик флебіту/тромбофлебіту в місці введення значно зменшується.

Екстравазація епірубіцину під час внутрішньовенного введення може спричинити локальний біль, тяжке ураження тканин (утворення пухирів, тяжкий целюліт) і некроз. У разі появи найменших ознак екстравазації слід негайно припинити внутрішньовенне введення препарату.

Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, при застосуванні епірубіцину інколи можуть спостерігатися тромбофлебіт і тромбоемболія, в тому числі інколи фатальна тромбоемболія легеневих артерій.

Як і інші цитотоксичні препарати, Фарморубіцин швидкорозчинний може спричинити гіперурикемію внаслідок швидкого лізису пухлинних клітин. Тому рекомендовано уважно стежити за рівнями сечової кислоти в крові для контролю цього явища фармакологічно.

Призначення живої або живої ослабленої вакцини пацієнтам зі зниженим імунітетом внаслідок прийому хіміотерапевтичних препаратів, включаючи епірубіцин, може призводити до тяжких або фатальних інфекцій. Слід уникати вакцинації пацієнтів, які отримують епірубіцин, живою вакциною. Може бути призначена нейтралізована або інактивована вакцина, але відповідь на таку вакцинацію може бути слабка.

Внутрішньоміхурове введення епірубіцину може спричинити появу симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ноктурія, утруднення сечовипускання, гематурія, дискомфорт у ділянці сечового міхура, некроз стінки сечового міхура) і спазм сечового міхура. Особливу увагу слід звернути на проблеми катетеризації (наприклад, обструкція уретри при масивних інтравезикальних пухлинах).

Внутрішньоартеріальне введення епірубіцину (транскатетерна емболізація артерій з метою лікування локальної чи реґіонарної первинної гепатоцелюлярної карциноми чи метастазів у печінку) може спричинити (окрім загальнотоксичних проявів, якісно подібних до тих, що виникають після внутрішньовенного застосування препарату) локальні або реґіонарні прояви у вигляді гастродуоденальних виразок (ймовірно пов’язаних з рефлюксом препарату в артерії шлунка) і стриктури жовчних протоків у результаті медикаментозно індукованого склерозуючого холангіту. Цей шлях введення може призвести до великих некрозів перфузованих тканин.

Як і більшість інших протипухлинних препаратів та імуносупресантів, Фарморубіцин у відповідних експериментальних умовах мав мутагенні канцерогенні властивості у тварин. Фарморубіцин швидкорозчинний може забарвлювати сечу у червоний колір протягом 1-2 днів після застосування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Вплив епірубіцину на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами детально не досліджували.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.Фарморубіцин швидкорозчинний може застосовуватись у комбінації з іншими протипухлинними препаратами при хіміотерапії, але надзвичайно важливо ніколи не змішувати його з цими препаратами в одному шприці. Адитивна токсичність особливо негативно впливає на кістковий мозок, інші органи кровотворення і травний тракт. Застосування епірубіцину в комбінованій хіміотерапії одночасно з іншими кардіотоксичними препаратами, а також сумісне застосування кардіоактивних препаратів (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів) вимагає ретельного контролю функції серця протягом усього курсу лікування.

Фарморубіцин швидкорозчинний екстенсивно метаболізується печінкою. Зміни функції печінки, спричинені супутньою терапією, можуть вплинути на метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність епірубіцину.

Введення паклітакселу перед застосуванням Фарморубіцину швидкорозчинного може призвести до підвищення плазмових концентрацій незміненого епірубіцину та його метаболітів, проте останні не є ані токсичними, ані активними. При застосуванні таксанів (паклітакселу або доцетакселу) після Фарморубіцину швидкорозчинного змін у його фармакокінетиці не спостерігалося.

Дексверапаміл може змінювати фармакокінетику епірубіцину та, можливо, підвищувати його ефекти пригнічення кісткового мозку.

Хінін може прискорювати первинне розповсюдження епірубіцину з крові до тканин і може мати вплив на розділення еритроцитів епірубіцином.

Сумісне призначення ?2b-інтерферону може спричинити зниження і граничного періоду напіврозпаду, і повного кліренсу епірубіцину.

Можливість відміченого розладу кровотворення має бути врахована при лікуванні препаратами, які впливають на кістковий мозок (цитотоксичні речовини, сульфонаміди, хлорамфенікол, дифенілгідантоїн, амідопірину дериват, антиретровірусні засоби).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.Фарморубіцин виявляє активність щодо широкого спектра експериментальних пухлин, включаючи лейкемії (LK 1210, P 388), саркоми (SA 180, солідні та асцитичні форми), меланому (B 16), рак молочної залози, рак легенів Lewis, рак товстої кишки (38), а також відносно пухлин людини, трансплантованих безтимусним мишам (меланома, рак молочних залоз, легенів, передміхурової залози та яєчників).

Фармакокінетика.У пацієнтів з нормальною печінковою та нирковою функцією рівні Фарморубіцину швидкорозчинного в плазмі після внутрішньовенного введення 60-150 мг/м? демонструють триекспоненційний характер зниження з дуже швидкою першою фазою та повільною кінцевою фазою із середнім напівперіодом життя близько 40 годин.

Ці дози перебувають в межах лінійності фармакокінетики як щодо плазмового кліренсу, так і щодо метаболічного профілю. Плазмові рівні основного метаболіту (похідного 13-ОН) постійно були нижче та майже паралельними рівням незміненого препарату. Препарат виводиться, головним чином, через печінку, високий плазмовий кліренс (0,9 л/хв) свідчить, що це повільне виведення спричинено широким розподілом у тканинах. Фарморубіцин не перетинає гематоенцефалічний бар’єр.

Доклінічні дані з безпеки.

Значення LD50 епірубіцину у мишей та щурів дорівнювало 29,3 та 14,2 мг/кг відповідно, а у собак становило приблизно 2,0 мг/кг. Дослідження токсичності із повторним введенням (кроликам та собакам) та кардіотоксичності (на щурах та кроликах) продемонстрували, що Фарморубіцин швидкорозчинний має меншу токсичність, ніж доксорубіцин. Фарморубіцин продемонстрував мутагенні та канцерогенні властивості у експериментальних тварин.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:червоний пористий ліофілізований порошок у вигляді маси або коржа;

розчинник – прозорий, безбарвний розчин.

Несумісність.Фарморубіцин швидкорозчинний не слід змішувати з гепарином через їх хімічну несумісність, що може призвести до преципітації.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання.Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С.

У розчиненому вигляді Фарморубіцин швидкорозчинний можна зберігати у захищеному від світла місці протягом 24 годин при температурі 15-25°С або протягом 48 годин при температурі 2-8 °С.

Упаковка.По 10 мг ліофілізованого порошку у флаконах разом з 5 мл води для ін’єкцій в ампулах у картонній упаковці;

по 50 мг ліофілізованого порошку у флаконах, по 1 флакону у картонній упаковці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.Актавіс Італія С.п.А., Італія.

Місцезнаходження.Viale Pasteur, 10 20014 – Nerviano (Milan), Italy/ Віале Пастер, 10 20014 – Нервіано (Мілан) Італія.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕФІЗОЛ

(EFISOL)

Склад лікарського засобу:

діючі речовини:1 таблетка містить декваліну хлориду 0,25 мг, кислоти аскорбінової 30 мг;

допоміжні речовини:глюкози моногідрат, сахарин натрій, пектин, ванілін, сахароза,

какао порошок, лактози моногідрат, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки для смоктання.

Круглі плоскі таблетки зфаскою та насічкою з одного боку; колір коричневий, мозаїчний.

Назва і місцезнаходження виробника.

Балканфарма-Дупниця АТ.

Болгарія, 2600 Дупниця, Самоковське шосе, 3.

Фармакотерапевтична група.

Препарати, що застосовуються при захворюваннях горла. Різні антисептики.

Код АТС R02А А20.

Ефізол – комбінований препарат з добре вираженою місцевою антисептичною, антибактеріальною і протигрибковою дією. Застосовується при запаленнях горла. Проявляє в основному бактеріостатичну (за деякими даними – бактерицидну) дію відносно ряду грампозитивнихта грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі штамів, стійких до антибіотиків. Препарат найефективніший при лужному значенні рН (як середовище у порожнині рота). Декваліну хлорид є місцевим антисептиком групи квінолінів. Він являє собою біс-четвертинний квінолін з антисептичною і бактеріостатичною дією.

Декваліну хлорид має антисептичну дію, переважно місцеву; антибактеріальну дію – головним чином відносно грамнегативних та грампозитивних мікроорганізмів, переважно відносно гноєтворних збудників та штамів, стійких до антибіотиків (піогенні стрептококи,Borrelia тощо); протигрибкову дію – головним чином протиCandida albicans, деяких видівTrychophyton та епідермофітів. Не виявляє активності протиMycobacterium. Антибактеріальна дія зумовлена денатурацією білків і ферментів збудників шляхом розчинення і деполімерізації, а також гліколізом і інактивацію дегідрогеназ – дія оборотна, однак довготривалий контакт зі збудником інактивує їх необоротно; порушення синтезу білків на рівні рибосом; цитоліз клітинної мембрани. Поверхневоактивна катіонна дія лежить в основі його бактеріостатичної активності, яка сильніша відносно грампозитивних, ніж по відношенню до грамнегативних мікроорганізмів.

Аскорбінова кислота, що входить до складу препарату, діє на внутрішньоклітинні процеси окислення і відновлення; збільшує синтез специфічних антибактеріальних антитоксинів та покращує функції ретикулоендотелію; зменшує проникність клітинних мембран, покращує стан капілярів судинної стінки та обмежує ексудативні, запальні і алергічні реакції.

Стійкість мікроорганізмів до Ефізолу розвивається повільно, при довготривалому прийомі (понад 15-20 діб). Стійкість розвивається швидше відносно мікроорганізмів, стійких до пеніциліну, стрептоміцину і сульфонаміду, меншою мірою – до грампозитивних мікроорганізмів та грибів.

Виявляє місцеву антисептичну дію у ротовій порожнині. Абсорбується швидко зі шлунково-кишкового тракту. Розподіляється за допомогою дифузії через печінку, легені, нирки. Виведення тривале з сечею та калом.

Показання для застосування.

  • Місцеве антисептичне лікування запальних процесів ротової порожнини і горла, спричинених чутливими до препарату збудниками (катаральні, виразкові, фіброзні гінгівіти, афтозні стоматити, кандидоз (пліснявка), фарингіти, тонзиліти, ларингіти і глосити).
  • У комплексному лікуванні більш тяжких інфекцій горла у поєднанні з антибіотиками та сульфонамідами.
  • Профілактика інфекцій до та після оперативних втручань у порожнині рота і горла.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин. Тромбоз, схильність до тромбозів, тромбофлебіти, тяжкі захворювання нирок, цукровий діабет, непереносимість фруктози, дефіцит лактази Лаппа або синдром мальабсорбції глюкози-галактози. Алергія до четвертинних амонієвих сполук (наприклад, бензалконію хлориду).

Належні заходи безпеки при застосуванні.

У зв’язку з відсутністю у препараті знеболювального компонента його недоцільно застосовувати при запальних процесах, що супроводжуються сильним болем у горлі. При наявності основних клінічних симптомів генералізації інфекції необхідно звернутися до лікаря, який призначить системне антибактеріальне лікування. При появі будь-яких побічних ефектів прийом Ефізолу треба припинити. Одночасний прийом з іншими препаратами для місцевого лікування слід проводити обережно, під контролем лікаря.

Всмоктування аскорбінової кислоти може порушуватися при кишкових дискінезіях, ентеритах та ахілії.

З обережністю застосовують для лікування пацієнтів з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Аскорбінова кислота як відновник може впливати на результати лабораторних досліджень, наприклад, при визначенні вмісту в крові глюкози, білірубіну, активності трансаміназ, лактатдегідрогенази тощо.

Особливі застереження.

При прийомі аскорбінової кислоти понад 1 г на добу і тривалому застосуванні, що перевищує більш ніж в три рази рекомендовану добову дозу та тривалість лікування препаратом Ефізол, необхідно контролювати функцію нирок та рівень артеріального тиску, а також функцію підшлункової залози. Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із захворюванням нирок в анамнезі.

При сечокам’яній хворобі добова доза аскорбінової кислоти не має перевищувати 1 г. Препарат хворим на галактоземію слід застосовувати з обережністю. Оскільки аскорбінова кислота підвищує абсорбцію заліза, її застосування у високих дозах, понад 1 г, може бути небезпечним для пацієнтів з гемохроматозом, таласемією, поліцитемією, лейкемією і сидеробластною анемією.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

В період вагітності або годування груддю застосовують з обережністю, під контролем лікаря, суворо дотримуючись рекомендованих доз.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Ефізол не впливає на виконання робіт, що потребують підвищеної уваги (керування автотранспортом і робота з механізмами, що рухаються).

Діти.

Препарат не застосовують дітям молодше 4 років через форму випуску та ризик розвитку аспірації.

Спосіб застосування та дози.

Дорослим та дітям віком старше 4 років застосовують по 1 таблетці для розсмоктування через кожні 2-3 години (не більше 8-10 таблеток за добу).

Таблетки не розжовують. Після прийому пацієнтові рекомендується не їсти і не пити протягом 30 хвилин.

Лікування рекомендується продовжувати ще протягом 1-2 діб після зникнення симптомів захворювання. Загальна тривалість лікування не має перевищувати 5-7 діб (виникає небезпека порушення розвитку нормальної бактеріальної флори у порожнині рота і в горлі).

Передозування.

Посилення проявів побічних реакцій.

Побічні ефекти.

Препарат зазвичай переноситься добре, повідомлень про серйозні побічні дії не було. Проте можливі наступні небажані медикаментозні реакції пов’язані з декваліном хлорид:

З боку травного тракту: нудота, відчуття печіння і подразнення у горлі, сухість у порожнині рота, дисбактеріоз ротової порожнини (при тривалому застосуванні у високих дозах);

Інше: дуже рідко можливі алергічні реакції.

Можливі такі небажані реакції пов’язані з аскорбіновою кислотою:

алергічні реакції: шкірні висипи, набряк Квінке, кропив’янка; іноді – анафілактичний шок при наявності сенсибілізації;

з боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія;

з боку нервової системи: підвищена збудливість, порушення сну, головний біль;

при тривалому застосуванні у високих дозах можливі: ушкодження інсулярного апарату підшлункової залози (гіперглікемія, глюкозурія) та порушення синтезу глікогену аж до появи цукрового діабету; дистрофія міокарда; тромбоцитоз, гіперпротромбінемія, еритроцитопенія, нейтрофільний лейкоцитоз; у хворих із недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази кров’яних тілець може спричинити гемоліз еритроцитів; дисбактеріоз ротової порожнини; порушення обміну цинку, міді.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Абсорбція аскорбінової кислоти знижується при одночасному застосуванні пероральних контрацептивних засобів, вживанні фруктових або овочевих соків, лужного пиття. Аскорбінова кислота при пероральному застосуванні підвищує абсорбцію пеніциліну, тетрацикліну, заліза, знижує ефективність гепарину та непрямих антикоагулянтів, підвищує ризик розвитку кристалургії при лікуванні саліцилатами. Одночасний прийом аскорбінової кислоти і дефероксаміну підвищує тканинну токсичність заліза, особливо у серцевому м’язі, що може призвести до декомпенсації системи кровообігу. Аскорбінову кислоту можна приймати лише через 2 години після ін’єкції дефероксаміну.

Тривалий прийом великих доз аскорбінової кислоти особами, які лікуються дисульфіраміном, гальмує реакцію дисульфірам-алкоголь. Великі дози аскорбінової кислоти зменшують ефективність трициклічних антидепресантів, нейролептиків – похідних фенотіазину, канальцеву реабсорбцію амфетаміну, порушують виведення мексилетину нирками.

Аскорбінова кислота підвищує загальний кліренс етилового спирту. Препарати хінолінового ряду, кальцію хлорид, саліцилати, кортикостероїди при тривалому застосуванні зменшують запаси аскорбінової кислоти в організмі.

При одночасному прийомі з кайєксалатом (засобом для лікування гіперкаліємії) є вірогідність розвитку тяжких некротичних уражень шкіри і слизових оболонок, особливо – шлунково-кишкового тракту.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ?С у місцях, недоступних для дітей.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Упаковка.

По 20 таблеток у блістері, 1 або 2 блістери в картонну пачку.

Категорія відпуску. Без рецепта.

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ВІАЛЬ®

(VIAL)

Склад лікарського засобу:

діюча речовина: tetryzoline;

1 мл препарату міститьтетрагідрозоліну гідрохлоридуу перерахуванні на 100 % речовину 0,5 мг;

допоміжні речовини:бензалконію хлорид; натрію дигідрофосфат, дигідрат; натрію гідрофосфат, додекагідрат; натрію хлорид; динатрію едетат; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.Краплі очні.

Прозора безбарвна рідина без запаху.

Назва і місцезнаходження виробника.

ВАТ «Фармак».

Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 63.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються в офтальмології.

Протинабрякові і протиалергічні засоби. Симпатоміметики, що застосовуються як протинабрякові засоби. Тетризолін. Код АТС S01G A02.

Тетризолін при зовнішньому застосуванні стимулює ?-адренорецептори симпатичної нервової системи, що спричиняє звуження судин зі зменшенням набряку тканин; зменшує печіння, подразнення, свербіж, болючість і сльозотечу.

Судинозвужувальна дія розвивається через кілька хвилин після закапування в око і триває до 4 годин.

Тетризолін практично не всмоктується при місцевому застосуванні у терапевтичних дозах.

Показання для застосування.

Симптоматичне лікування набряку та вторинної гіперемії внаслідок помірного подразнювального впливу на кон’юнктиву диму, пилу, хлорованої води, алергічної реакції, неспецифічного чи катарального кон’юнктивіту.

Протипоказання.

<![if !supportLists]><![endif]>Підвищена чутливість до тетризоліну та або до інших компонентів препарату.

<![if !supportLists]><![endif]>Закритокутова глаукома, епідермально-ендотеліальна дистрофія рогівки.

<![if !supportLists]><![endif]>Дитячий вік до 2 років.

Належні заходи безпеки при застосуванні.

Віаль® доцільно застосовувати лише під час легкого подразнення очей. Перед застосуванням крапель дітям віком від 2 до 6 років необхідна консультація лікаря. Якщо протягом 48 годин ознаки подразнення очей зберігаються, слід припинити застосування препарату. Якщо подразнення чи почервоніння пов’язані із серйозними захворюваннями органа зору (наприклад, інфекції, стороннє тіло чи хімічна травма рогівки), то пацієнту також рекомендується звернутися до лікаря. Якщо з’являються інтенсивний біль в очах, головний біль, швидка втрата зору, раптова поява перед очима плям, що «плавають», почервоніння очей, біль в очах під час дії світла або в очах починає «двоїтися», слід негайно звернутися до лікаря.

Слід уникати тривалого застосування препарату та передозування, особливо дітям.

Контактні лінзи перед закапуванням препарату слід зняти, враховуючи можливість зменшення їх прозорості.

Дуже часте застосування препарату може викликати почервоніння очей.

Хворим на тяжкі серцево-судинні захворювання (ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія), феохромоцитому, порушення обміну речовин (гіпертиреоз, цукровий діабет), а також хворим, які приймають інгібітори моноаміноксидази або інші препарати, здатні підвищити артеріальний тиск, слід призначати препарат тільки в тих випадках, коли можлива користь переважає потенційний ризик.

Застосовувати Віаль® у комбінації з іншими очними краплями можна не раніше ніж через

15 хвилин після закапування препарату.

Особливі застереження.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Враховуючи незначну можливість розвитку загальних реакцій, користуватися препаратом під час вагітності або годування груддю можна лише в тому випадку, коли, на думку лікаря, очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плода/дитини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Іноді після застосування препарату спостерігається розширення зіниць та виникає затуманення зору, в таких випадках сідати за кермо або працювати з іншими механізмами рекомендується після відновлення чіткості зору.

Діти.Протипоказаний дітям віком до 2 років.

Спосіб застосування та дози.

<!–[if gte vml 1]> <![endif]–><![if !vml]>image<![endif]>До початку застосування ковпачок флакона щільно не загвинчувати!

<!–[if gte vml 1]> <![endif]–><![if !vml]>image<![endif]>Перед першим застосуванням крапель максимально загвинчувати ковпачок флакона. При цьому шип, що знаходиться на його внутрішньому боці, проколює отвір у флаконі.

Безпосередньо перед застосуванням треба потримати флакон у долоні, щоб підігріти його до температури тіла.

<!–[if gte vml 1]> <![endif]–><![if !vml]>image<![endif]>Ковпачок відгвинтити, зняти, злегка натискаючи на корпус флакона, розчин закапати в око (кон’юнктивальну порожнину).

Щоб запобігти витіканню розчина при зберіганні, після закапування препарату ковпачок щільно загвинтити, щоб шип, якій знаходиться на внутрішньому боці ковпачка, закрив отвір у флаконі. Зберігати препарат згідно з рекомендаціями, наведеними у розділі «Умови зберігання» (у вертикальному положенні).

Віаль® призначений лише для місцевого застосування.

Дорослим та дітям віком старше 6 років закапують по 1-2 краплі в кон`юнктивальний мішок ураженого ока (очей) 2 або 3 рази на добу.

Дітям віком до 6 років препарат застосовують лише під наглядом лікаря.

Безперервне застосування препарату рекомендується не більше 72 годин поспіль.

Передозування.

При застосуванні згідно з інструкцією передозування очних крапель неможливе.

Передозування внаслідок проковтування або надмірного застосування препарату може спричинити брадикардію, сонливість, артеріальну гіпотензію, летаргічний стан і зниження температури тіла. Крім того, при проковтуванні крапель може виникнути апное, пригнічення центральної нервової системи і кома.

Проводять симптоматичну і підтримуючу терапію. У лікуванні передозування внаслідок проковтування препарату застосовують активоване вугілля і промивають шлунок.

Специфічний антидот невідомий.

Побічні ефекти.

Cистемної дії зазвичай не спостерігається.

Після застосування препарату Віаль® спостерігалися поодинокі побічні явища: відчуття печіння, різі, подразнення кон’юнктиви, реактивна гіперемія, у рідкісних випадках – мідріаз.

Іноді можуть виникати системні симпатоміметичні ефекти (посилене та прискорене серцебиття, підвищення артеріального тиску, звуження кровоносних судин).

Можлива індивідуальна непереносимість препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не слід змішувати очні краплі Віаль® з будь-якими іншими краплями.

Тетризолін несумісний з інгібіторами моноаміноксидази.

Слід уникати безпосереднього контакту з м’якими контактними лінзами, враховуючи ризик порушення їх прозорості.

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Термін придатності препарату після відкриття флакона – 28 діб.

Умови зберігання. Зберігати у захищеному від світлата недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С.

Упаковка.По 10 мл у флаконі,вкладеному в пачку.

Категорія відпуску.Без рецепта.

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ПЕНІГРА®

(PENEGRA®)

Склад:

діюча речовина:1 таблетка містить силденафілу цитрат еквівалентно силденафілу 50 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію фосфат, полісорбат, повідон, крохмаль кукурудзяний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, гідроксипропілметилцелюлоза, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма.Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.Засоби, що застосовуютьсяпри еректильній дисфункції. Силденафіл. Код АТСG04B E03.

Клінічні характеристики.

Показання.Лікування порушень ерекції, що визначаються як нездатність досягти та підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.

Для ефективної дії препарату необхідне сексуальне збудження.

Протипоказання.Підвищена чутливість до активної речовини препарату або до будь-якого його компонента.

Силденафіл має здатність посилювати гіпотензивну дію нітратів при їх одноразовому або тривалому застосуванні, тому його спільне призначення з донорами оксиду азоту, органічними нітратами або органічними нітритами у будь-якій формі, постійно або періодично протипоказане.

Препарати, що містять силденафіл, не можна застосовувати пацієнтам з тяжкими формами серцево-судинних захворювань, такими як нестабільна стенокардія або тяжка серцева недостатність.

Прийом препарату протипоказаний пацієнтам, які втратили зір на одному оці через неартеріальну передню ішемічну оптичну нейропатію, незалежно від того, чи сталося це через попередній прийом інгібітора ФДЕ5, чи ні.

Безпека силденафілу не вивчалася у таких підгрупах пацієнтів, і тому цим пацієнтам його застосування протипоказане: пацієнти з тяжкими порушеннями функції печінки, з артеріальною гіпотензією (артеріальний тиск < 90/50 мм рт. ст.), з нещодавно перенесеним інсультом або інфарктом міокарда та відомими спадковими дегенеративними захворюваннями сітківки, такими як пігментний ретиніт (менша частина таких пацієнтів має генетичне захворювання фосфодіестераз сітківки).

Спосіб застосування та дози.Таблетки призначені для перорального прийому. Для реалізації ефектусилденафілу необхідне сексуальне збудження.

Дорослим чоловікам віком від 18 років рекомендована доза становить 50 мг, яку приймають приблизно за 1 годину до статевого акту. Відповідно до ефективності та переносимості препарату дозу можна збільшити до 100 мгабо зменшити до 25 мг*.

Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Препарат приймають 1 раз на добу. Активність дії препарату при застосуванні разом з їжею може виявлятися дещо пізніше.

Застосуванняпацієнтамзпорушенням функції нирок.Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) режим дозування не змінюється. Оскільки у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижений, застосування препарату потрібно розпочинати з мінімальної дози 25 мг*.

Застосування пацієнтам з порушеннями функції печінки.Оскільки у пацієнтів з печінковою недостатністю кліренс силденафілу знижений, застосування препарату потрібно розпочинати з дози 25 мг*.

Застосування пацієнтам, які використовують інші види лікування.Враховуючи ступінь взаємодії у пацієнтів, котрі отримують супутню терапію ритонавіром, рекомендується не перевищувати максимальну одноразову дозу 25 мг* силденафілу протягом 48 годин. Стартову дозу 25 мг* слід рекомендувати пацієнтам, які отримують супутнє лікування інгібіторамиCYP3A4 (наприклад, еритроміцин, саквінавір, кетоконазол, ітраконазол).

З метою зменшення ризику розвитку постуральної гіпотензії слід досягати стабілізації стану пацієнтів на фоні терапії ?-блокаторами до застосування препаратів силденафілу. Крім того, слід розпочинати призначення препарату з найменших доз.

Застосування пацієнтам літнього віку.Для пацієнтів літнього віку зміна дозування не потрібна.

* – у разі необхідності застосування дози 25 мг використовувати силденафіл у відповідному дозуванні.

Побічні реакції.При прийомі препарату можуть спостерігатися легкі та помірні побічні реакції, які в основному носять транзиторний характер. Частота виникнення і тяжкість побічних реакцій збільшуються при збільшенні дози.

Дуже часті побічні реакції (частота > 1/10):

з боку нервової системи:головний біль;

з боку серцево-судинної системи:вазодилатиція (припливи).

Часті побічні реакції (частота 1/100 – 1/10):

з боку нервової системи:запаморочення;

з боку органів чуття (зір):аномальний зір (затуманення зору, підвищена чутливість до світла), хроматопсія (помірного ступеня, транзиторна, головним чином сприйняття кольорів);

з боку серцево-судинної системи:пальпітація (відчуття серцебиття);

з боку дихальної системи:закладеність носа (риніт);

з боку травного тракту: диспепсія.

При застосуванні препарату в дозах, що перевищують рекомендовані, можливе виникнення подібних небажаних ефектів, але з більшою частотою.

Нетипові та малорозповсюджені побічні реакції, зафіксовані у постмаркетинговому періоді:

з боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи шкірні висипання;

з боку нервової системи: епілептичний напад, рецидив епілептичного нападу;

з боку серцево-судинної системи:тахікардія, вентрикулярна аритмія, нестабільна стенокардія, артеріальна гіпотензія, синкопе, носові кровотечі.Були отримані повідомлення про серйозні серцево-судинні ускладнення, які за часом збігалися з прийомом силденафілу. До них належать минущий ішемічний напад, артеріальна гіпертензія, інфаркт міокарду, раптова серцева смерть, цереброваскулярний крововилив та транзиторні ішемічні напади. Більшість, але не всі, з цих випадків спостерігалися протягом або відразу після сексуального навантаження, незначна частина – через короткий період після прийому силденафілу без сексуальної активності. Інші випадки траплялися через години або дні після використання силденафілу та сексуального навантаження. Таким чином, неможливо встановити пряму залежність таких випадків із застосуванням силденафілу, сексуальним навантаженням, із супутніми серцево-судинними захворюваннями, комбінацією цих факторів або іншими факторами (див.Особливості застосування);

з боку травного тракту:блювання;

з боку органа зору:біль в очах, почервоніння очей;

з боку репродуктивної системи: пролонгована ерекція та/або пріапізм.

Передозування. У дослідженнях на здорових волонтерах при разових дозах до 800 мг випадки несприятливої дії були подібні до таких, що спостерігалися при нижчих дозах, але кількість випадків, ступінь їх прояву були більшими. При застосуванні дози препарату 200 мг не спостерігалося збільшення ефективності дії препарату, але відзначалося зростання небажаних ефектів, але з більшою частотою.

У разі передозуваня необхідно застосовувати стандартні підтримуючі дії. Нирковий діаліз не прискорює елімінацію препарату, оскільки силденафіл міцно зв’язується з протеїнами плазми і не виводиться з сечею.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Препарат не призначений для застосування жінкам.

Діти.Препарат протипоказаний дітям до 18 років.

Особливості застосування.Для ефективної дії препарату необхідна сексуальна стимуляція.

Для діагностики порушень ерекції, визначення можливих причин захворювання та призначення адекватного лікування необхідно ретельно вивчити історію хвороби пацієнта та провести медичні обстеження.

Існує ризик кардіальних порушень при сексуальній активності для пацієнтів, які раніше мали серцево-судинні захворювання. Отже, перш ніж розпочати курс будь-якого лікування порушень ерекції, лікар має перевірити стан серцево-судинної системи пацієнта. Препарати, призначені для лікування еректильної дисфункції, не слід застосовувати пацієнтам, для яких сексуальна активність небажана. Були отримані повідомлення про серйозні серцево-судинні ускладнення, які за часом збігалися з прийомом силденафілу. До них належать інфаркт міокарда, раптова серцева смерть, вентрикулярна аритмія, цереброваскулярна геморагія та транзиторна ішемічна атака. Більшість, але не всі, з цих випадків спостерігалися протягом або відразу після сексуального навантаження, незначна частина – через короткий період після прийому силденафілу без сексуальної активності. Інші випадки траплялися через години або дні після використання силденафілу та сексуального навантаження. Таким чином, неможливо встановити пряму залежність таких випадків із застосуванням силденафілу, сексуальним навантаженням, із супутніми серцево-судинними захворюваннями, комбінацією цих факторів або іншими факторами.

Не виявлено клінічно суттєвих змін ЕКГ у здорових добровольців при разовому прийомі силденафілу в дозах до 100 мг. Середнє максимальне зниження систолічного тиску у горизонтальному положенні після перорального прийому препарату у дозі 100 мг становило 8,34 мм рт.ст., а діастолічного 5,3 мм рт.ст. Нижче, ніж зазвичай, але короткочасно, артеріальний тиск знижувався у пацієнтів, які одночасно приймали нітрати.

Силденафіл виявляє системну вазодилятуючу дію, що призводить до тимчасового зниження артеріального тиску. У більшості пацієнтів цей ефект має невелике значення або взагалі не призводить до будь-яких наслідків. Проте до призначення силденафілу лікар має ретельно зважувати ризик небажаних проявів вазодилатуючої дії у пацієнтів з певними супутніми захворюваннями, особливо на фоні сексуальної активності. Підвищена чутливість до вазодилататорів спостерігається у хворих із лівошлуночковою обструкцією (аортальний стеноз, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія), а також із множинними проявами системної атрофії, що зустрічається у поодиноких випадках і проявляється тяжким порушенням автономного контролю артеріального тиску.

Підвищена чутливість до вазодилататорів відзначається у хворих з обструкцією шляху відтоку з лівого шлуночка: стеноз > 70 % щонайменше однієї коронарної артерії знижував показники середнього систолічного тиску спокою та діастолічного тиску на 7 % та 6 % відповідно порівняно з початковим рівнем. Середній легеневий систолічний тиск знижувався на 9 %. Силденафіл не впливав на серцевий викид та кровотік у стенозованих коронарних артеріях.

У хворих з еректильною дисфункцією та стабільною стенокардією, які регулярно приймали антиангінальні препарати (за винятком нітратів) та застосовували силденафіл 100 мг 1 раз на день внутрішньо, було відзначено збільшення тривалості тредміл-тесту та середнього часу виконання вправи до загострення симптомів стенокардії порівняно з плацебо.

У пацієнтів із супутньою артеріальною гіпертензією, які одночасно приймають два та більше антигіпертензивних препарати, силденафіл у дозі 100 мг 1 раз на день покращував ерекцію та збільшував кількість успішних сексуальних спроб. Кількість побічних ефектів була однаковою порівняно з пацієнтами, які приймали три та більше антигіпертензивних препаратів.

Виникнення неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва (NAION), що може бути причиною зменшення або втрати зору, з більшою вірогідністю виникає у пацієнтів, які мають такі фактори ризику як зменшене співвідношення глибина/площа “застійний диск”, вік старше 50 років, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, захворювання коронарних судин, гіперліпідемія і куріння. Не було встановлено жодних причинних зв’язків між застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл, і виникненнямNAION. Пацієнти, які вже мали проявиNAION, мають бути попереджені про можливість рецидиву при прийомі силденафілу. У разі раптового погіршення зору необхідно негайно звернутися до лікаря.

У пацієнтів з віковою дегенерацією сітківки силденафіл у дозі 100 мг 1 раз на день не чинив негативного клінічного ефекту на зорові функції, такі як гострота зору, сітка Амслера, розпізнання кольору, «штучний потік світла», периметрія по Гамфрею на фотострес.

Силденафіл рекомендується застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно застосовують ?-адреноблокатори, оскільки в деяких випадках це може призвести до симптоматичної артеріальної гіпотензії. Для того, щоб мінімізувати ризик розвитку постуральної гіпотензії, слід досягти стабілізації показників артеріального тиску за допомогою ?-блокаторів до застосування силденафілу. Силденафіл у цих випадках слід розпочинати застосовувати з низьких доз. Крім того, лікарям слід розповідати пацієнтам, що робити у разі виникнення симптомів постуральної гіпотензії.

У деяких пацієнтів з вродженим пігментним ретинітом відзначені генетичні дефекти фосфодіестерази сітківки. Немає інформації щодо безпеки призначення силденафілу пацієнтам з пігментним ретинітом, тому цій групі пацієнтів силденафіл слід призначати з обережністю.

Силденафіл посилює антиагрегаційний ефект натрію нітропрусиду (донатораNO). Слід призначати препарат з обережністю пацієнтам зі схильністю до кровотечі або з гострою виразкою шлунка, оскільки немає жодної інформації щодо безпеки застосування силденафілу цій групі пацієнтів.

Препарати, призначені для лікування порушень ерекції, необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуляції, кавернозні фібрози, або хвороба Пейроні), або пацієнтам, які мають захворювання, що можуть призвести до розвитку пріапізму (такі як серпоподібно-клітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Безпека та ефективність комбінацій силденафілу з іншими видами терапії еректильної дисфункції не вивчалися, тому застосування таких комбінацій не рекомендується.

Після перорального прийому разової дози 100 мг силденафілу не спостерігалося ніякого впливу на рухливість та морфологічні властивості сперматозоїдів у здорових добровольців. У окремих випадках у незначної кількості пацієнтів можливе раптове зниження та втрата слуху при застосуванні ФДЕ5 інгібіторів, включаючи силденафіл. Більша частина цих пацієнтів мали фактори ризику для раптового зниження чи втрати слуху. Жодних причинних зв’язків із застосуванням силденафілу встановлено не було. У випадку раптового зниження та втрати слуху пацієнтам слід рекомендувати припинити застосування силденафілу та негайно проконсультуватися з лікарем.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідженнявпливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилася.

Пацієнтів необхідно попередити про можливість виникнення таких реакцій на прийом препарату як запаморочення та порушення зору. Пацієнти повинні знати свою реакцію на прийом препарату, перш ніж керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

Вплив інших препаратів на силденафіл.Метаболізм силденафілу обумовлений, головним чином, цитохромом Р450 (CYP), а саме його ізоформами 3А4 (основний шлях) та 2С9 (другорядний шлях). Інгібітори цих ізоферментів можуть зменшувати виведення силденафілу, а індуктори – підвищити його виведення. Кліренс силденафілу зменшується при одночасному застосуванні його з інгібіторамиCYP3А4, такими як кетоназол, еритроміцин, циметидин.

Силденафіл не впливав на фармакокінетику ВІЛ-протеази саквінавіру, але одночасне застосування цих препаратів призводило до збільшення Сmax таAUC силденафілу. Сильні інгібіториCYP3А4, такі як кетоконазол та ітраконазол можуть виявляти більш виражені ефекти.

Одночасний прийом інгібітора ВІЛ-протеази ритонавіру, який є високоспецифічним інгібітором CYP3А4, призводив до збільшення Сmaxта AUC силденафілу на 140 % і

210 % відповідно. Через 24 години концентрації силденафілу у плазмі крові перевищували звичайні в 40 разів. Це пов’язано з ритонавірзумовленими ефектами на ізоферменти Р450.

Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. Якщо силденафіл застосовували згідно з рекомендаціями для суб’єктів, які отримують інгібіторCYP3А4, препарат мав добру толерантність.

Разовий прийом антациду (гідроксид магнію/гідроксид алюмінію) не впливав на біодоступність силденафілу.

Інгібітори CYP2С9 (толбутамід, варфарин), інгібіториCYP2D6 (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), тіазиди і відповідні діуретики інгібітори ангіотензин-конвертуючого ферменту і блокатори кальцієвих каналів не впливали на фармакокінетику силденафілу.

Вплив азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 днів) на швидкість виведення та на період напівжиття силденафілу і його основних метаболітів не доведений.

Вплив силденафілу на інші препарати. Силденафіл є слабким інгібітором ізоформ цитохрому Р450, а саме 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та 3А4 (ІК50 > 150 µМ). При застосуванні його в рекомендованих дозах максимальна концентрація силденафілу у плазмі крові досягає приблизно 1 µМ, отже, малоймовірно, що силденафіл здатен змінити виведення субстратів цих ізоферментів.

Силденафіл посилює гіпотензивний ефект при короткочасному і тривалому застосуванні нітратів, тому одноразове або курсове застосування донорів оксиду азоту, органічних нітратів або органічних нітритів у бідь-яких формах з силденафілом протипоказане.

При застосуванні силденафілу у хворих на доброякісну гіперплазію простати одночасно з терапією ?-блокатором доксазозином відзначалося додаткове зниження артеріального тиску. При одночасному застосуванні силденафілу і доксазозину у пацієнтів, стійких до доксазозин-терапії, можливі нечасті випадки симптоматичної постуральної гіпотензії. Її ознаки включали запаморочення і порушення координації при дії світла, але не втрату свідомості. Супутнє лікування силденафілом пацієнтів, що застосовують

?-адреноблокаторну терапію, може призвести до виникнення симптоматичної артеріальної гіпотензії у деяких пацієнтів.

Суттєвої взаємодії силденафілу з толбутамідом або варфарином, кожен з яких метаболізуєтьсяCYP2С9, не виявлено.

Силденафіл у дозі 100 мг не змінював рівноважну фармакокінетику інгібіторів ВІЛ-протеаз саквінару та ритонавіру, які є інгібіторамиCYP3А4.

Силденафіл у дозі 50 мг не призводить до збільшення тривалості кровотечі, спричиненої ацетилсаліциловою кислотою у дозі 150 мг.

Силденафіл у дозі 50 мг не підсилював гіпотензивного ефекту алкоголю у здорових добровольців при максимальному рівні алкоголю в крові 0,08 %.

Взаємодії силденафілу та амлодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію не відзначено.

Відсутня різниця у профілі побічних реакцій у пацієнтів, які приймають силденафіл окремо та з антигіпертензивними препаратами.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Силденафіл (активна речовина препарату) є селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ5).

Фізіологічний механізм ерекції статевого члена полягає у звільненні оксиду азоту (NO) в кавернозному тілі при сексуальній стимуляції. NO активує фермент гуанілатциклазу, що спричиняє підвищення рівня цГМФ, розслаблення гладких м’язів кавернозного тіла і посилення припливу до них крові. Завдяки тому, що силденафіл блокує ФДЕ5, рівень цГМФ у кавернозних тілах підвищується, що забезпечує розслаблення гладкої мускулатури кавернозних тіл і приплив до них крові. Силденафіл не має прямої релаксуючої дії на мускулатуру кавернозних тіл, але підсилює ефект закису азоту (NO) шляхом інгібування ФДЕ5, також силденафіл не діє при відсутності сексуального стимулювання.

У здорових добровольців при одноразовому застосуванні силденафілу у дозі 100 мг не відзначалися клінічно значущі зміни на ЕКГ. Застосування силденафілу спричиняло незначне або помірне зниження артеріального тиску (АТ), що не впливало на терапевтичний ефект. Більш значне пониження АТ спостерігалося у пацієнтів, які одночасно застосовували нітрати.

Порушення зору.При застосуванні силденафілу у деяких пацієнтів можливе легке мінливе порушення розрізнення кольору (синього/зеленого) через 1 годину після прийому препарату. Через 2 години ці зміни минали. Ймовірним механізмом порушення сприйняття кольорів, можливо, є пригнічення ФДЕ6, яка бере участь у процесі передачі світла в сітківці. Силденафіл не впливає на гостроту зору, контрастність сприйняття, електроретинограми, внутрішньо очний тиск або пупілометрію.

Ефективність.Ефективність силденафілу, яку оцінювали стосовно здатності препарату забезпечувати настання і збереження ерекції, достатньої для проведення статевого акту, була продемонстрована та зберігалася при тривалому застосуванні препарату (один рік). При прийомі силденафілу у дозах 25 мг, 50 мг, 100 мг покращення ерекції спостерігалося у 62 %, 74 % та 82 % відповідно. Крім поліпшення еректильної функції, аналіз МІЕФ (міжнародний індекс еректильної функції) показав, що лікування силденафілом підвищує також оргазм і задоволення від статевого акту.

При лікуванні силденафілом покращення відзначалося у 59 % хворих на цукровий діабет; у хворих, які перенесли радикальну простатектомію – 43 %, хворих з травмою спинного мозку – 83 %.

Фармакокінетика. У межах рекомендованого діапазону доз фармакокінетика силденафілу є пропорційною до дози. Препарат видаляється з організму переважно шляхом біотрансформації у печінці (в основному за участі цитохрому Р450 3А4) з утворенням активного метаболіту із властивостями, подібними до силденафілу.

Силденафілу цитрат швидко абсорбується після перорального застосування з біодоступністю, яка дорівнює майже 40 %. Його фармакокінетика є дозопропорційною у межах рекомендованого діапазону доз. Максимум концентрацій у плазмі досягається протягом 30-120 хвилин (у середньому 60 хвилин) після перорального застосування натще. Коли силденафілу цитрат приймається з жирною їжею, ступінь абсорбції знижується, тому для досягнення максимальної концентрації у плазмі крові необхідно в середньому на 60 хвилин більше часу. Середній об’єм розподілу у стані рівноваги для силденафілу дорівнює 105 л. Він метаболізується головним чином ізоферментами печінки CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9, перетворюється у печінці на активний метаболіт N-десметилсилденафіл з властивостями, подібними до силденафілу. Концентрація цього метаболіту у плазмі крові приблизно 40 % від такої, що спостерігалася для силденафілу, таким чином цей метаболіт становить майже 20 % фармакологічної дії силденафілу. Силденафіл, як і його головний циклічний метаболіт, приблизно на 96 % зв’язуються з протеїнами плазми. Силденафіл і зазначений метаболіт мають період напіврозпаду

4 години. Загальний кліренс силденафілу дорівнює 41 л/год, період напіввиведення – 3-5 годин. Силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з калом (приблизно 80 % дози, яка приймається перорально) і меншою мірою – із сечею (приблизно 13 % дози, яка приймається перорально).

У пацієнтів літнього віку (старше 65 років) відзначалося зниження показників кліренсу силденафілу, а концентрації силденафілу та його активного метаболіту були приблизно на 40 % вищим, ніж у здорових пацієнтів молодшого віку. У пацієнтів з тяжкою (кліренс креатиніну ?30 мл/хв) недостатністю функції нирок кліренс силденафілу знижувався, що призводило до збільшення показника площі під кривою «концентрація-час» (AUC) на

100 % та підвищення максимальної концентрації в крові на 88 % у порівнянні з такими у пацієнтів без порушень функції нирок. У пацієнтів з легким і помірно вираженим цирозом печінки кліренс силденафілу знижувався, що призводило до збільшення показника AUC (на 84 %) та підвищення максимальної концентрації в плазмі крові (на 47 %) у порівнянні з такими у пацієнтів без печінкової недостатності. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (Чайлд-Пю С) не досліджувалася.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:світло-рожевого кольору ромбоподібної форми двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з логотипом «Z» з одного боку і тисненням «50» (на таблетках по 50 мг) або «100» (на таблетках по 100 мг)з іншого боку.

Термін придатності.3 роки.

Умови зберігання.При температурі не вище 25°Св оригінальній упаковціу недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 1 або 4 таблетки по 50 мг або 100 мг у блістері. По 1 блістеру разом з інструкцією для медичного застосування у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.Каділа Хелткер Лтд.

Місцезнаходження.

Саркхей-БавлаN.H. № 8A, Морайя, Тал. Сананд, Дист: Ахмедабад 382210, Індія.

Сварадж Маджра, Джаді Калан, Баді, Діст.Солан, Хімачал Прадеш-173 205, Індія.

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ПЕНІГРА®

(PENEGRA®)

Склад:

діюча речовина:1 таблетка містить силденафілу цитрат еквівалентно силденафілу 50 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію фосфат, полісорбат, повідон, крохмаль кукурудзяний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, гідроксипропілметилцелюлоза, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма.Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.Засоби, що застосовуютьсяпри еректильній дисфункції. Силденафіл. Код АТСG04B E03.

Клінічні характеристики.

Показання.Лікування порушень ерекції, що визначаються як нездатність досягти та підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.

Для ефективної дії препарату необхідне сексуальне збудження.

Протипоказання.Підвищена чутливість до активної речовини препарату або до будь-якого його компонента.

Силденафіл має здатність посилювати гіпотензивну дію нітратів при їх одноразовому або тривалому застосуванні, тому його спільне призначення з донорами оксиду азоту, органічними нітратами або органічними нітритами у будь-якій формі, постійно або періодично протипоказане.

Препарати, що містять силденафіл, не можна застосовувати пацієнтам з тяжкими формами серцево-судинних захворювань, такими як нестабільна стенокардія або тяжка серцева недостатність.

Прийом препарату протипоказаний пацієнтам, які втратили зір на одному оці через неартеріальну передню ішемічну оптичну нейропатію, незалежно від того, чи сталося це через попередній прийом інгібітора ФДЕ5, чи ні.

Безпека силденафілу не вивчалася у таких підгрупах пацієнтів, і тому цим пацієнтам його застосування протипоказане: пацієнти з тяжкими порушеннями функції печінки, з артеріальною гіпотензією (артеріальний тиск < 90/50 мм рт. ст.), з нещодавно перенесеним інсультом або інфарктом міокарда та відомими спадковими дегенеративними захворюваннями сітківки, такими як пігментний ретиніт (менша частина таких пацієнтів має генетичне захворювання фосфодіестераз сітківки).

Спосіб застосування та дози.Таблетки призначені для перорального прийому. Для реалізації ефектусилденафілу необхідне сексуальне збудження.

Дорослим чоловікам віком від 18 років рекомендована доза становить 50 мг, яку приймають приблизно за 1 годину до статевого акту. Відповідно до ефективності та переносимості препарату дозу можна збільшити до 100 мгабо зменшити до 25 мг*.

Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Препарат приймають 1 раз на добу. Активність дії препарату при застосуванні разом з їжею може виявлятися дещо пізніше.

Застосуванняпацієнтамзпорушенням функції нирок.Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) режим дозування не змінюється. Оскільки у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижений, застосування препарату потрібно розпочинати з мінімальної дози 25 мг*.

Застосування пацієнтам з порушеннями функції печінки.Оскільки у пацієнтів з печінковою недостатністю кліренс силденафілу знижений, застосування препарату потрібно розпочинати з дози 25 мг*.

Застосування пацієнтам, які використовують інші види лікування.Враховуючи ступінь взаємодії у пацієнтів, котрі отримують супутню терапію ритонавіром, рекомендується не перевищувати максимальну одноразову дозу 25 мг* силденафілу протягом 48 годин. Стартову дозу 25 мг* слід рекомендувати пацієнтам, які отримують супутнє лікування інгібіторамиCYP3A4 (наприклад, еритроміцин, саквінавір, кетоконазол, ітраконазол).

З метою зменшення ризику розвитку постуральної гіпотензії слід досягати стабілізації стану пацієнтів на фоні терапії ?-блокаторами до застосування препаратів силденафілу. Крім того, слід розпочинати призначення препарату з найменших доз.

Застосування пацієнтам літнього віку.Для пацієнтів літнього віку зміна дозування не потрібна.

* – у разі необхідності застосування дози 25 мг використовувати силденафіл у відповідному дозуванні.

Побічні реакції.При прийомі препарату можуть спостерігатися легкі та помірні побічні реакції, які в основному носять транзиторний характер. Частота виникнення і тяжкість побічних реакцій збільшуються при збільшенні дози.

Дуже часті побічні реакції (частота > 1/10):

з боку нервової системи:головний біль;

з боку серцево-судинної системи:вазодилатиція (припливи).

Часті побічні реакції (частота 1/100 – 1/10):

з боку нервової системи:запаморочення;

з боку органів чуття (зір):аномальний зір (затуманення зору, підвищена чутливість до світла), хроматопсія (помірного ступеня, транзиторна, головним чином сприйняття кольорів);

з боку серцево-судинної системи:пальпітація (відчуття серцебиття);

з боку дихальної системи:закладеність носа (риніт);

з боку травного тракту: диспепсія.

При застосуванні препарату в дозах, що перевищують рекомендовані, можливе виникнення подібних небажаних ефектів, але з більшою частотою.

Нетипові та малорозповсюджені побічні реакції, зафіксовані у постмаркетинговому періоді:

з боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи шкірні висипання;

з боку нервової системи: епілептичний напад, рецидив епілептичного нападу;

з боку серцево-судинної системи:тахікардія, вентрикулярна аритмія, нестабільна стенокардія, артеріальна гіпотензія, синкопе, носові кровотечі.Були отримані повідомлення про серйозні серцево-судинні ускладнення, які за часом збігалися з прийомом силденафілу. До них належать минущий ішемічний напад, артеріальна гіпертензія, інфаркт міокарду, раптова серцева смерть, цереброваскулярний крововилив та транзиторні ішемічні напади. Більшість, але не всі, з цих випадків спостерігалися протягом або відразу після сексуального навантаження, незначна частина – через короткий період після прийому силденафілу без сексуальної активності. Інші випадки траплялися через години або дні після використання силденафілу та сексуального навантаження. Таким чином, неможливо встановити пряму залежність таких випадків із застосуванням силденафілу, сексуальним навантаженням, із супутніми серцево-судинними захворюваннями, комбінацією цих факторів або іншими факторами (див.Особливості застосування);

з боку травного тракту:блювання;

з боку органа зору:біль в очах, почервоніння очей;

з боку репродуктивної системи: пролонгована ерекція та/або пріапізм.

Передозування. У дослідженнях на здорових волонтерах при разових дозах до 800 мг випадки несприятливої дії були подібні до таких, що спостерігалися при нижчих дозах, але кількість випадків, ступінь їх прояву були більшими. При застосуванні дози препарату 200 мг не спостерігалося збільшення ефективності дії препарату, але відзначалося зростання небажаних ефектів, але з більшою частотою.

У разі передозуваня необхідно застосовувати стандартні підтримуючі дії. Нирковий діаліз не прискорює елімінацію препарату, оскільки силденафіл міцно зв’язується з протеїнами плазми і не виводиться з сечею.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Препарат не призначений для застосування жінкам.

Діти.Препарат протипоказаний дітям до 18 років.

Особливості застосування.Для ефективної дії препарату необхідна сексуальна стимуляція.

Для діагностики порушень ерекції, визначення можливих причин захворювання та призначення адекватного лікування необхідно ретельно вивчити історію хвороби пацієнта та провести медичні обстеження.

Існує ризик кардіальних порушень при сексуальній активності для пацієнтів, які раніше мали серцево-судинні захворювання. Отже, перш ніж розпочати курс будь-якого лікування порушень ерекції, лікар має перевірити стан серцево-судинної системи пацієнта. Препарати, призначені для лікування еректильної дисфункції, не слід застосовувати пацієнтам, для яких сексуальна активність небажана. Були отримані повідомлення про серйозні серцево-судинні ускладнення, які за часом збігалися з прийомом силденафілу. До них належать інфаркт міокарда, раптова серцева смерть, вентрикулярна аритмія, цереброваскулярна геморагія та транзиторна ішемічна атака. Більшість, але не всі, з цих випадків спостерігалися протягом або відразу після сексуального навантаження, незначна частина – через короткий період після прийому силденафілу без сексуальної активності. Інші випадки траплялися через години або дні після використання силденафілу та сексуального навантаження. Таким чином, неможливо встановити пряму залежність таких випадків із застосуванням силденафілу, сексуальним навантаженням, із супутніми серцево-судинними захворюваннями, комбінацією цих факторів або іншими факторами.

Не виявлено клінічно суттєвих змін ЕКГ у здорових добровольців при разовому прийомі силденафілу в дозах до 100 мг. Середнє максимальне зниження систолічного тиску у горизонтальному положенні після перорального прийому препарату у дозі 100 мг становило 8,34 мм рт.ст., а діастолічного 5,3 мм рт.ст. Нижче, ніж зазвичай, але короткочасно, артеріальний тиск знижувався у пацієнтів, які одночасно приймали нітрати.

Силденафіл виявляє системну вазодилятуючу дію, що призводить до тимчасового зниження артеріального тиску. У більшості пацієнтів цей ефект має невелике значення або взагалі не призводить до будь-яких наслідків. Проте до призначення силденафілу лікар має ретельно зважувати ризик небажаних проявів вазодилатуючої дії у пацієнтів з певними супутніми захворюваннями, особливо на фоні сексуальної активності. Підвищена чутливість до вазодилататорів спостерігається у хворих із лівошлуночковою обструкцією (аортальний стеноз, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія), а також із множинними проявами системної атрофії, що зустрічається у поодиноких випадках і проявляється тяжким порушенням автономного контролю артеріального тиску.

Підвищена чутливість до вазодилататорів відзначається у хворих з обструкцією шляху відтоку з лівого шлуночка: стеноз > 70 % щонайменше однієї коронарної артерії знижував показники середнього систолічного тиску спокою та діастолічного тиску на 7 % та 6 % відповідно порівняно з початковим рівнем. Середній легеневий систолічний тиск знижувався на 9 %. Силденафіл не впливав на серцевий викид та кровотік у стенозованих коронарних артеріях.

У хворих з еректильною дисфункцією та стабільною стенокардією, які регулярно приймали антиангінальні препарати (за винятком нітратів) та застосовували силденафіл 100 мг 1 раз на день внутрішньо, було відзначено збільшення тривалості тредміл-тесту та середнього часу виконання вправи до загострення симптомів стенокардії порівняно з плацебо.

У пацієнтів із супутньою артеріальною гіпертензією, які одночасно приймають два та більше антигіпертензивних препарати, силденафіл у дозі 100 мг 1 раз на день покращував ерекцію та збільшував кількість успішних сексуальних спроб. Кількість побічних ефектів була однаковою порівняно з пацієнтами, які приймали три та більше антигіпертензивних препаратів.

Виникнення неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва (NAION), що може бути причиною зменшення або втрати зору, з більшою вірогідністю виникає у пацієнтів, які мають такі фактори ризику як зменшене співвідношення глибина/площа “застійний диск”, вік старше 50 років, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, захворювання коронарних судин, гіперліпідемія і куріння. Не було встановлено жодних причинних зв’язків між застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл, і виникненнямNAION. Пацієнти, які вже мали проявиNAION, мають бути попереджені про можливість рецидиву при прийомі силденафілу. У разі раптового погіршення зору необхідно негайно звернутися до лікаря.

У пацієнтів з віковою дегенерацією сітківки силденафіл у дозі 100 мг 1 раз на день не чинив негативного клінічного ефекту на зорові функції, такі як гострота зору, сітка Амслера, розпізнання кольору, «штучний потік світла», периметрія по Гамфрею на фотострес.

Силденафіл рекомендується застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно застосовують ?-адреноблокатори, оскільки в деяких випадках це може призвести до симптоматичної артеріальної гіпотензії. Для того, щоб мінімізувати ризик розвитку постуральної гіпотензії, слід досягти стабілізації показників артеріального тиску за допомогою ?-блокаторів до застосування силденафілу. Силденафіл у цих випадках слід розпочинати застосовувати з низьких доз. Крім того, лікарям слід розповідати пацієнтам, що робити у разі виникнення симптомів постуральної гіпотензії.

У деяких пацієнтів з вродженим пігментним ретинітом відзначені генетичні дефекти фосфодіестерази сітківки. Немає інформації щодо безпеки призначення силденафілу пацієнтам з пігментним ретинітом, тому цій групі пацієнтів силденафіл слід призначати з обережністю.

Силденафіл посилює антиагрегаційний ефект натрію нітропрусиду (донатораNO). Слід призначати препарат з обережністю пацієнтам зі схильністю до кровотечі або з гострою виразкою шлунка, оскільки немає жодної інформації щодо безпеки застосування силденафілу цій групі пацієнтів.

Препарати, призначені для лікування порушень ерекції, необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуляції, кавернозні фібрози, або хвороба Пейроні), або пацієнтам, які мають захворювання, що можуть призвести до розвитку пріапізму (такі як серпоподібно-клітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Безпека та ефективність комбінацій силденафілу з іншими видами терапії еректильної дисфункції не вивчалися, тому застосування таких комбінацій не рекомендується.

Після перорального прийому разової дози 100 мг силденафілу не спостерігалося ніякого впливу на рухливість та морфологічні властивості сперматозоїдів у здорових добровольців. У окремих випадках у незначної кількості пацієнтів можливе раптове зниження та втрата слуху при застосуванні ФДЕ5 інгібіторів, включаючи силденафіл. Більша частина цих пацієнтів мали фактори ризику для раптового зниження чи втрати слуху. Жодних причинних зв’язків із застосуванням силденафілу встановлено не було. У випадку раптового зниження та втрати слуху пацієнтам слід рекомендувати припинити застосування силденафілу та негайно проконсультуватися з лікарем.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідженнявпливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилася.

Пацієнтів необхідно попередити про можливість виникнення таких реакцій на прийом препарату як запаморочення та порушення зору. Пацієнти повинні знати свою реакцію на прийом препарату, перш ніж керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

Вплив інших препаратів на силденафіл.Метаболізм силденафілу обумовлений, головним чином, цитохромом Р450 (CYP), а саме його ізоформами 3А4 (основний шлях) та 2С9 (другорядний шлях). Інгібітори цих ізоферментів можуть зменшувати виведення силденафілу, а індуктори – підвищити його виведення. Кліренс силденафілу зменшується при одночасному застосуванні його з інгібіторамиCYP3А4, такими як кетоназол, еритроміцин, циметидин.

Силденафіл не впливав на фармакокінетику ВІЛ-протеази саквінавіру, але одночасне застосування цих препаратів призводило до збільшення Сmax таAUC силденафілу. Сильні інгібіториCYP3А4, такі як кетоконазол та ітраконазол можуть виявляти більш виражені ефекти.

Одночасний прийом інгібітора ВІЛ-протеази ритонавіру, який є високоспецифічним інгібітором CYP3А4, призводив до збільшення Сmaxта AUC силденафілу на 140 % і

210 % відповідно. Через 24 години концентрації силденафілу у плазмі крові перевищували звичайні в 40 разів. Це пов’язано з ритонавірзумовленими ефектами на ізоферменти Р450.

Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. Якщо силденафіл застосовували згідно з рекомендаціями для суб’єктів, які отримують інгібіторCYP3А4, препарат мав добру толерантність.

Разовий прийом антациду (гідроксид магнію/гідроксид алюмінію) не впливав на біодоступність силденафілу.

Інгібітори CYP2С9 (толбутамід, варфарин), інгібіториCYP2D6 (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), тіазиди і відповідні діуретики інгібітори ангіотензин-конвертуючого ферменту і блокатори кальцієвих каналів не впливали на фармакокінетику силденафілу.

Вплив азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 днів) на швидкість виведення та на період напівжиття силденафілу і його основних метаболітів не доведений.

Вплив силденафілу на інші препарати. Силденафіл є слабким інгібітором ізоформ цитохрому Р450, а саме 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та 3А4 (ІК50 > 150 µМ). При застосуванні його в рекомендованих дозах максимальна концентрація силденафілу у плазмі крові досягає приблизно 1 µМ, отже, малоймовірно, що силденафіл здатен змінити виведення субстратів цих ізоферментів.

Силденафіл посилює гіпотензивний ефект при короткочасному і тривалому застосуванні нітратів, тому одноразове або курсове застосування донорів оксиду азоту, органічних нітратів або органічних нітритів у бідь-яких формах з силденафілом протипоказане.

При застосуванні силденафілу у хворих на доброякісну гіперплазію простати одночасно з терапією ?-блокатором доксазозином відзначалося додаткове зниження артеріального тиску. При одночасному застосуванні силденафілу і доксазозину у пацієнтів, стійких до доксазозин-терапії, можливі нечасті випадки симптоматичної постуральної гіпотензії. Її ознаки включали запаморочення і порушення координації при дії світла, але не втрату свідомості. Супутнє лікування силденафілом пацієнтів, що застосовують

?-адреноблокаторну терапію, може призвести до виникнення симптоматичної артеріальної гіпотензії у деяких пацієнтів.

Суттєвої взаємодії силденафілу з толбутамідом або варфарином, кожен з яких метаболізуєтьсяCYP2С9, не виявлено.

Силденафіл у дозі 100 мг не змінював рівноважну фармакокінетику інгібіторів ВІЛ-протеаз саквінару та ритонавіру, які є інгібіторамиCYP3А4.

Силденафіл у дозі 50 мг не призводить до збільшення тривалості кровотечі, спричиненої ацетилсаліциловою кислотою у дозі 150 мг.

Силденафіл у дозі 50 мг не підсилював гіпотензивного ефекту алкоголю у здорових добровольців при максимальному рівні алкоголю в крові 0,08 %.

Взаємодії силденафілу та амлодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію не відзначено.

Відсутня різниця у профілі побічних реакцій у пацієнтів, які приймають силденафіл окремо та з антигіпертензивними препаратами.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Силденафіл (активна речовина препарату) є селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ5).

Фізіологічний механізм ерекції статевого члена полягає у звільненні оксиду азоту (NO) в кавернозному тілі при сексуальній стимуляції. NO активує фермент гуанілатциклазу, що спричиняє підвищення рівня цГМФ, розслаблення гладких м’язів кавернозного тіла і посилення припливу до них крові. Завдяки тому, що силденафіл блокує ФДЕ5, рівень цГМФ у кавернозних тілах підвищується, що забезпечує розслаблення гладкої мускулатури кавернозних тіл і приплив до них крові. Силденафіл не має прямої релаксуючої дії на мускулатуру кавернозних тіл, але підсилює ефект закису азоту (NO) шляхом інгібування ФДЕ5, також силденафіл не діє при відсутності сексуального стимулювання.

У здорових добровольців при одноразовому застосуванні силденафілу у дозі 100 мг не відзначалися клінічно значущі зміни на ЕКГ. Застосування силденафілу спричиняло незначне або помірне зниження артеріального тиску (АТ), що не впливало на терапевтичний ефект. Більш значне пониження АТ спостерігалося у пацієнтів, які одночасно застосовували нітрати.

Порушення зору.При застосуванні силденафілу у деяких пацієнтів можливе легке мінливе порушення розрізнення кольору (синього/зеленого) через 1 годину після прийому препарату. Через 2 години ці зміни минали. Ймовірним механізмом порушення сприйняття кольорів, можливо, є пригнічення ФДЕ6, яка бере участь у процесі передачі світла в сітківці. Силденафіл не впливає на гостроту зору, контрастність сприйняття, електроретинограми, внутрішньо очний тиск або пупілометрію.

Ефективність.Ефективність силденафілу, яку оцінювали стосовно здатності препарату забезпечувати настання і збереження ерекції, достатньої для проведення статевого акту, була продемонстрована та зберігалася при тривалому застосуванні препарату (один рік). При прийомі силденафілу у дозах 25 мг, 50 мг, 100 мг покращення ерекції спостерігалося у 62 %, 74 % та 82 % відповідно. Крім поліпшення еректильної функції, аналіз МІЕФ (міжнародний індекс еректильної функції) показав, що лікування силденафілом підвищує також оргазм і задоволення від статевого акту.

При лікуванні силденафілом покращення відзначалося у 59 % хворих на цукровий діабет; у хворих, які перенесли радикальну простатектомію – 43 %, хворих з травмою спинного мозку – 83 %.

Фармакокінетика. У межах рекомендованого діапазону доз фармакокінетика силденафілу є пропорційною до дози. Препарат видаляється з організму переважно шляхом біотрансформації у печінці (в основному за участі цитохрому Р450 3А4) з утворенням активного метаболіту із властивостями, подібними до силденафілу.

Силденафілу цитрат швидко абсорбується після перорального застосування з біодоступністю, яка дорівнює майже 40 %. Його фармакокінетика є дозопропорційною у межах рекомендованого діапазону доз. Максимум концентрацій у плазмі досягається протягом 30-120 хвилин (у середньому 60 хвилин) після перорального застосування натще. Коли силденафілу цитрат приймається з жирною їжею, ступінь абсорбції знижується, тому для досягнення максимальної концентрації у плазмі крові необхідно в середньому на 60 хвилин більше часу. Середній об’єм розподілу у стані рівноваги для силденафілу дорівнює 105 л. Він метаболізується головним чином ізоферментами печінки CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9, перетворюється у печінці на активний метаболіт N-десметилсилденафіл з властивостями, подібними до силденафілу. Концентрація цього метаболіту у плазмі крові приблизно 40 % від такої, що спостерігалася для силденафілу, таким чином цей метаболіт становить майже 20 % фармакологічної дії силденафілу. Силденафіл, як і його головний циклічний метаболіт, приблизно на 96 % зв’язуються з протеїнами плазми. Силденафіл і зазначений метаболіт мають період напіврозпаду

4 години. Загальний кліренс силденафілу дорівнює 41 л/год, період напіввиведення – 3-5 годин. Силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з калом (приблизно 80 % дози, яка приймається перорально) і меншою мірою – із сечею (приблизно 13 % дози, яка приймається перорально).

У пацієнтів літнього віку (старше 65 років) відзначалося зниження показників кліренсу силденафілу, а концентрації силденафілу та його активного метаболіту були приблизно на 40 % вищим, ніж у здорових пацієнтів молодшого віку. У пацієнтів з тяжкою (кліренс креатиніну ?30 мл/хв) недостатністю функції нирок кліренс силденафілу знижувався, що призводило до збільшення показника площі під кривою «концентрація-час» (AUC) на

100 % та підвищення максимальної концентрації в крові на 88 % у порівнянні з такими у пацієнтів без порушень функції нирок. У пацієнтів з легким і помірно вираженим цирозом печінки кліренс силденафілу знижувався, що призводило до збільшення показника AUC (на 84 %) та підвищення максимальної концентрації в плазмі крові (на 47 %) у порівнянні з такими у пацієнтів без печінкової недостатності. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (Чайлд-Пю С) не досліджувалася.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:світло-рожевого кольору ромбоподібної форми двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з логотипом «Z» з одного боку і тисненням «50» (на таблетках по 50 мг) або «100» (на таблетках по 100 мг)з іншого боку.

Термін придатності.3 роки.

Умови зберігання.При температурі не вище 25°Св оригінальній упаковціу недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 1 або 4 таблетки по 50 мг або 100 мг у блістері. По 1 блістеру разом з інструкцією для медичного застосування у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.Каділа Хелткер Лтд.

Місцезнаходження.

Саркхей-БавлаN.H. № 8A, Морайя, Тал. Сананд, Дист: Ахмедабад 382210, Індія.

Сварадж Маджра, Джаді Калан, Баді, Діст.Солан, Хімачал Прадеш-173 205, Індія.

ЗАТВЕРДЖЕНО <!–[if gte mso 9]> smnlka Normal Grey Wolf 2 0 2011-01-05T10:48:00Z 2011-05-10T17:09:00Z 2011-05-10T17:09:00Z 8 4277 24383 pharma-center 203 57 28603 12.00 <![endif]–> <!–[if gte mso 9]> false false false false RU X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4 <![endif]–><!–[if gte mso 9]> <![endif]–><!–[if !mso]> st1\:*{behavior:url(#ieooui) } <![endif]–> <!– /* Font Definitions */ @font-face {font-family:”Cambria Math”; panose-1:2 4 5 3 5 4 6 3 2 4; mso-font-charset:204; mso-generic-font-family:roman; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:-1610611985 1107304683 0 0 159 0;} @font-face {font-family:Calibri; panose-1:2 15 5 2 2 2 4 3 2 4; mso-font-charset:204; mso-generic-font-family:swiss; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:-1610611985 1073750139 0 0 159 0;} @font-face {font-family:Tahoma; panose-1:2 11 6 4 3 5 4 4 2 4; mso-font-charset:204; mso-generic-font-family:swiss; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:1627400839 -2147483648 8 0 66047 0;} /* Style Definitions */ p.MsoNormal, li.MsoNormal, div.MsoNormal {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-parent:”"; margin-top:0cm; margin-right:0cm; margin-bottom:10.0pt; margin-left:0cm; line-height:115%; mso-pagination:widow-orphan; font-size:11.0pt; font-family:”Calibri”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”;} p.MsoFooter, li.MsoFooter, div.MsoFooter {mso-style-unhide:no; mso-style-link:”\041D\0438\0436\043D\0438\0439 \043A\043E\043B\043E\043D\0442\0438\0442\0443\043B \0417\043D\0430\043A”; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; tab-stops:center 233.85pt right 467.75pt; font-size:12.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”;} p.MsoAcetate, li.MsoAcetate, div.MsoAcetate {mso-style-noshow:yes; mso-style-unhide:no; margin-top:0cm; margin-right:0cm; margin-bottom:10.0pt; margin-left:0cm; line-height:115%; mso-pagination:widow-orphan; font-size:8.0pt; font-family:”Tahoma”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”;} p.MsoListParagraph, li.MsoListParagraph, div.MsoListParagraph {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; margin-top:0cm; margin-right:0cm; margin-bottom:10.0pt; margin-left:36.0pt; mso-add-space:auto; line-height:115%; mso-pagination:widow-orphan; font-size:11.0pt; font-family:”Calibri”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”;} p.MsoListParagraphCxSpFirst, li.MsoListParagraphCxSpFirst, div.MsoListParagraphCxSpFirst {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-type:export-only; margin-top:0cm; margin-right:0cm; margin-bottom:0cm; margin-left:36.0pt; margin-bottom:.0001pt; mso-add-space:auto; line-height:115%; mso-pagination:widow-orphan; font-size:11.0pt; font-family:”Calibri”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”;} p.MsoListParagraphCxSpMiddle, li.MsoListParagraphCxSpMiddle, div.MsoListParagraphCxSpMiddle {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-type:export-only; margin-top:0cm; margin-right:0cm; margin-bottom:0cm; margin-left:36.0pt; margin-bottom:.0001pt; mso-add-space:auto; line-height:115%; mso-pagination:widow-orphan; font-size:11.0pt; font-family:”Calibri”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”;} p.MsoListParagraphCxSpLast, li.MsoListParagraphCxSpLast, div.MsoListParagraphCxSpLast {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-type:export-only; margin-top:0cm; margin-right:0cm; margin-bottom:10.0pt; margin-left:36.0pt; mso-add-space:auto; line-height:115%; mso-pagination:widow-orphan; font-size:11.0pt; font-family:”Calibri”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”;} span.a {mso-style-name:”\041E\0441\043D\043E\0432\043D\043E\0439 \0442\0435\043A\0441\0442_”; mso-style-unhide:no; mso-style-locked:yes; mso-style-link:”\041E\0441\043D\043E\0432\043D\043E\0439 \0442\0435\043A\0441\04421″; mso-ansi-font-size:11.5pt; mso-bidi-font-size:11.5pt; background:white; mso-bidi-language:AR-SA;} p.1, li.1, div.1 {mso-style-name:”\041E\0441\043D\043E\0432\043D\043E\0439 \0442\0435\043A\0441\04421″; mso-style-unhide:no; mso-style-link:”\041E\0441\043D\043E\0432\043D\043E\0439 \0442\0435\043A\0441\0442_”; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; line-height:13.9pt; mso-line-height-rule:exactly; mso-pagination:widow-orphan; background:white; font-size:11.5pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; background:white; mso-ansi-language:#0400; mso-fareast-language:#0400;} span.a0 {mso-style-name:”\041E\0441\043D\043E\0432\043D\043E\0439 \0442\0435\043A\0441\0442 + \041A\0443\0440\0441\0438\0432″; mso-style-unhide:no; mso-style-parent:”\041E\0441\043D\043E\0432\043D\043E\0439 \0442\0435\043A\0441\0442_”; mso-ansi-font-size:11.5pt; mso-bidi-font-size:11.5pt; font-variant:normal !important; letter-spacing:0pt; background:white; mso-bidi-language:AR-SA; font-weight:normal; font-style:italic; text-decoration:none; text-line-through:none;} span.a1 {mso-style-name:”\041D\0438\0436\043D\0438\0439 \043A\043E\043B\043E\043D\0442\0438\0442\0443\043B \0417\043D\0430\043A”; mso-style-unhide:no; mso-style-locked:yes; mso-style-link:”\041D\0438\0436\043D\0438\0439 \043A\043E\043B\043E\043D\0442\0438\0442\0443\043B”; mso-ansi-font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:12.0pt; mso-ansi-language:RU; mso-fareast-language:RU; mso-bidi-language:AR-SA;} p.ListParagraph, li.ListParagraph, div.ListParagraph {mso-style-name:”List Paragraph”; mso-style-unhide:no; margin-top:0cm; margin-right:0cm; margin-bottom:10.0pt; margin-left:36.0pt; line-height:115%; mso-pagination:widow-orphan; font-size:11.0pt; font-family:”Calibri”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”;} /* Page Definitions */ @page {mso-footnote-separator:url(“UA42100101_AEC7.files/header.htm”) fs; mso-footnote-continuation-separator:url(“UA42100101_AEC7.files/header.htm”) fcs; mso-endnote-separator:url(“UA42100101_AEC7.files/header.htm”) es; mso-endnote-continuation-separator:url(“UA42100101_AEC7.files/header.htm”) ecs;} @page Section1 {size:595.3pt 841.9pt; margin:35.45pt 42.5pt 28.4pt 3.0cm; mso-header-margin:35.4pt; mso-footer-margin:35.4pt; mso-footer:url(“UA42100101_AEC7.files/header.htm”) f1; mso-paper-source:0;} div.Section1 {page:Section1;} /* List Definitions */ @list l0 {mso-list-id:-2; mso-list-type:simple; mso-list-template-ids:1523845810;} @list l0:level1 {mso-level-start-at:0; mso-level-text:*; mso-level-tab-stop:none; mso-level-number-position:left; margin-left:0cm; text-indent:0cm;} @list l0:level1 lfo1 {mso-level-start-at:65535; mso-level-number-format:bullet; mso-level-numbering:continue; mso-level-text:\2022; mso-level-tab-stop:none; mso-level-number-position:left; mso-level-legacy:yes; mso-level-legacy-indent:13.3pt; mso-level-legacy-space:0cm; margin-left:0cm; text-indent:0cm; font-family:”Times New Roman”,”serif”;} @list l0:level1 lfo2 {mso-level-number-format:bullet; mso-level-numbering:continue; mso-level-text:\F0B7; mso-level-tab-stop:none; mso-level-number-position:left; mso-level-legacy:yes; mso-level-legacy-indent:14.15pt; mso-level-legacy-space:0cm; margin-left:14.15pt; text-indent:-14.15pt; font-family:Symbol;} ol {margin-bottom:0cm;} ul {margin-bottom:0cm;} –> <!–[if gte mso 10]> /* Style Definitions */ table.MsoNormalTable {mso-style-name:”\041E\0431\044B\0447\043D\0430\044F \0442\0430\0431\043B\0438\0446\0430″; mso-tstyle-rowband-size:0; mso-tstyle-colband-size:0; mso-style-noshow:yes; mso-style-unhide:no; mso-style-parent:”"; mso-padding-alt:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; mso-para-margin:0cm; mso-para-margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”;} <![endif]–><!–[if gte mso 9]> <![endif]–><!–[if gte mso 9]> <![endif]–>

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДОКСОЛІК®

(DOXOLIK)

Склад:

діюча речовина:1 мл розчину містить 2 мг доксорубіцину гідрохриду;

допоміжні речовини:натрію хлорид, 0,1 М розчин хлористоводневої кислоти, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для ін’єкцій/інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки.

Код АТСL01D B01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Саркома м’яких тканин, остеогенна саркома, хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлобластний лейкоз, рак щитовидної залози, рак молочної залози, рак яєчника, рак сечового міхура, дрібноклітинний бронхогенний рак легенів, нейробластома.

Лікування множинної мієломи, раку ендометрія, раку шийки матки, пухлин Вільмса, пухлин голови та шиї, раку шлунка, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку яєчка і раку печінки.

Внутрішньоміхурово для лікування поверхневого раку сечового міхура і карциноми in situ.

Протипоказання.

* Підвищена чутливість до доксорубіцину, хімічно споріднених речовин або до інших інгредієнтів препарату.

* Виражене пригнічення функцій кісткового мозку, спричинене застосуванням інших хіміотерапевтичних препаратів або променевої терапії.

* Попереднє лікування антрациклінами та антрацендіонами в граничних сумарних дозах.

* Гостра серцева недостатність (наявна або в анамнезі).

* Період вагітності або годування груддю.

* Гострий гепатит, білірубінемія.

* Не рекомендується повторювати курси лікування при наявності виразкового стоматиту (його розвитку може передувати відчуття печії у роті).

* ДОКСОЛІК® не можна застосовувати внутрішньоміхурово для лікування раку сечового міхура у пацієнтів зі стенозом уретри, якщо неможлива катетеризація.

* ДОКСОЛІК® не слід застосовувати внутрішньоміхурово у разі інвазивних пухлин, які проросли крізь стінку сечового міхура, а також при наявності інфекцій сечового тракту, запальних процесів у сечовому міхурі, гематурії.

* Не застосовується для лікування саркоми Капоші, спричиненої ВІЛ-інфекцією, яка контролюється місцевою терапією або системною терапією ?-інтерфероном.

Спосіб застосування та дози.

ДОКСОЛІК® можна вводити:

* шляхом внутрішньовенної (болюсної) ін’єкції тривалістю 2-5 хвилин або шляхом безперервної інфузії через бічний порт інфузійної системи у струмінь розчину натрію хлориду для ін’єкцій або інфузій, 9 мг/мл, 5 % розчину глюкози або суміші розчину натрію хлориду для ін’єкцій або інфузій, 9 мг/мл і 5 % розчину глюкози;

* шляхом внутрішньовенної інфузії після розведення розчином натрію хлориду для ін’єкцій або інфузій, 9 мг/мл, 5 % розчином глюкози або сумішшю розчину натрію хлориду для ін’єкцій або інфузій, 9 мг/мл і 5 % розчину глюкози.

При введенні препарату шляхом болюсної ін’єкції максимальна концентрація доксорубіцину у плазмі крові вища, ніж при внутрішньовенній інфузії, тому ризик кардіотоксичних ефектів, імовірно, вищий.

При внутрішньовенному введенні ДОКСОЛІК® необхідно вживати всі заходи для запобігання перивенозній екстравазації, яка спричиняє місцевий некроз тканин і тромбофлебіт.

ДОКСОЛІК® не можна застосовувати інтратекально, внутрішньом’язово або підшкірно.

ДОКСОЛІК® не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.

Дози для дорослих.

Дози ДОКСОЛІК® визначаються з урахуванням виду пухлини, функції печінки пацієнта і супутньої хіміотерапії. При монотерапії рекомендована доза ДОКСОЛІК® становить 60?75 мг/м2 поверхні тіла при введенні шляхом внутрішньовенних ін’єкцій 1 раз на 3 тижні. Також ДОКСОЛІК® можна вводити внутрішньовенно у дозі 20 мг/м2 три дні поспіль з повторенням курсів через три тижні. Максимально припустима кумулятивна доза при монотерапії становить 550 мг/м2 поверхні тіла.

Дослідження показали, що при щотижневому введенні препарату ефективність терапії така ж сама, як і при введенні ДОКСОЛІК® кожні три тижні, проте кардіотоксичний ефект спостерігається рідше. Рекомендована доза при такій схемі лікування становить 20 мг/м2 щотижня, хоча об’єктивний ефект відзначається вже при дозах 6-12 мг/м2 поверхні тіла. При застосуванні ДОКСОЛІК® у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами зі схожим профілем токсичності дози слід зменшувати.

Корекція доз при лікуванні специфічних груп пацієнтів.

Дози для пацієнтів з порушеннями функції печінки

При лікуванні хворих із порушенням функції печінки дози ДОКСОЛІК® слід зменшувати. При підвищенні рівня білірубіну в сироватці крові до 12-30 мг дози зменшують удвічі, а при рівні білірубіну понад 30 мг у 4 рази.

Дози для пацієнтів із порушеннями функції нирок

При наявності у пацієнтів порушень функції нирок коригувати дози зазвичай немає потреби.

Дози для пацієнтів групи ризику розвитку кардіологічної патології.

У разі підвищеної ймовірності кардіотоксичного ураження ДОКСОЛІК® доцільно вводити шляхом 24-годинних безперервних інфузій, а не ін’єкцій. При такому способі введення кардіотоксичні ефекти спостерігаються рідше, а ефективність лікування не зменшується. У таких пацієнтів перед початком кожного курсу лікування слід вимірювати фракцію викиду лівого шлуночка. При наявності хвороб серця або у разі попередньої променевої терапії ділянки серця слід уникати перевищення кумулятивної дози ДОКСОЛІК® 400 мг/м2 поверхні тіла і необхідний ретельний моніторинг функції серця.

Дози для лікування дітей.

Дітям ДОКСОЛІК® призначають у нижчих дозах через підвищений ризик кардіотоксичних ефектів (особливо відстрочених).

Внутрішньоміхурова терапія поверхневого раку сечового міхура та карцинома in situ.

Рекомендована доза ДОКСОЛІК® при внутрішньоміхуровому застосуванні становить 50 мг у 50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій або для інфузій. Препарат вводиться через стерильний катетер спочатку щотижня, а потім щомісяця. Оптимальна тривалість лікування дотепер не визначена, вона може бути у межах 6-12 місяців. Обмежень стосовно максимальної кумулятивної дози при внутрішньоміхуровому застосуванні (на відміну від внутрішньовенного) немає, оскільки в цьому випадку системна абсорбція ДОКСОЛІК® є дуже незначною.

Побічні реакції.

Дозолімітуючими токсичними ефектами є пригнічення функції кісткового мозку і кардіотоксичність. ДОКСОЛІК® може потенціювати побічні ефекти променевої терапії та інших хіміотерапевтичних препаратів (стрептозоцину, метотрексату, циклофосфаміду).

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (? 1/10), поширені (? 1/100 – < 1/10), непоширені (? 1/1000 – < 1/100), рідко поширені (? 1/10000 – < 1/1000), поодинокі (< 1/10000).

З боку серцевої системи

Дуже поширені: кардіоміопатія, атріовентрикулярна блокада, блокада ніжок пучка Гіса, асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка та застійна серцева недостатність; симптоми кардіотоксичності, зокрема аритмія, можуть з’являтися одразу ж після введення препарату; зміни ЕКГ (зокрема ознаки блокади серця, сплощення зубця T і депресія сегменту ST) можуть спостерігатися до двох тижнів після введення ДОКСОЛІК®; можливі перикардит і міокардит, артеріальна гіпертензія, задишка, вазодилатація.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже поширені: пригнічення функції кісткового мозку (можливі транзиторна лейкопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія, анемія, гіпохромна анемія, тромбоцитопенія, пропасниця, підвищений ризик розвитку інфекцій). Клінічними проявами токсичного впливу доксорубіцину на кістковий мозок/гематологічні параметри можуть бути сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або смерть. Кількість формених елементів крові знижується до мінімуму через 10-14 діб після введення препарату.

З боку органа зору

Рідко поширені: кон’юнктивіт, посилене сльозовиділення, нечіткість зору, кератит.

З боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння

Поодинокі: токсичне ураження легенів (з такими проявами як часте дихання, ядуха, плевральний випіт, облітеруючий бронхіоліт з пневмонією, бронхоцентричний гранулематоз, пригнічення дихання, що загрожує життю, синдром, подібний до постпульмонектомічного, інтерстиціальний пневмоніт, променевий пневмоніт, емболія легеневої артерії); посилення кашлю, фарингіт, інфекції верхніх відділів респіраторного тракту.

З боку травного тракту

Дуже поширені: через 5-10 діб після введення ДОКСОЛІК® можуть спостерігатися нудота, блювання, запалення слизових оболонок (стоматит, езофагіт, проктит), колітмісцева токсичність, діарея, біль у животі, анорексія, запор, диспепсія, біль у роті, гіперпігментація та кандидоз слизової оболонки рота, гастрит, дисфагія, сухість у роті, метеоризм, гінгівіт. Ураження шлунково-кишкового тракту може спричинити утворення виразок, кровотечі, некроз і перфорацію кишечнику.

Першою ознакою розвитку запалення слизових оболонок зазвичай є відчуття печіння у роті та горлі через 5-10 діб після введення ДОКСОЛІК®. У подальшому можуть утворюватися виразки з ризиком розвитку вторинної інфекції. Також можливе запалення слизових оболонок піхви, прямої кишки та стравоходу.

З боку нирок та сечовидільної системи

Поширені: при внутрішньоміхуровому застосуванні ДОКСОЛІК® можливі такі побічні ефекти як гематурія, подразнення сечового міхура та уретри, біль при сечовипусканні, поліурія. Зазвичай ці реакції помірної тяжкості та нетривалі. При внутрішньоміхуровому застосуванні також інколи розвивається геморагічний цистит, що може спричинити зменшення місткості сечового міхура, та некроз стінки сечового міхура. ДОКСОЛІК® може забарвлювати сечу в червоний колір. Можливі інфекції сечовидільних шляхів, дизурія та вагініт.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже поширені: оборотна алопеція розвивається у більшості пацієнтів. Можливі гіперпігментація нігтьового ложа і шкірних складок, аномальна пігментація, знебарвлення шкіри, оніхоліз, сухість шкіри; долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ), відкриті пошкодження шкіри (негерпетичні), грибкова інфекція, бульозний висип, дерматит, еритематозний висип, дефекти нігтів, лущення шкіри, везикулобульозний висип, ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, пітливість, акне, оперізуючий герпес, петехії. Доксорубіцин спричиняє сильне подразнення тканин, при екстравазації у місці введення можливі біль, подразнення, запалення, тромбофлебіт і навіть серйозні виразки та некроз тканин.

Непоширені: реакції гіперчутливості, зокрема шкірні реакції (висипання, еритема, свербіж, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, пропасниця, анафілаксія), фотосенсибілізація. ДОКСОЛІК® потенціює реакцію нормальних тканин на опромінення. У разі застосування ДОКСОЛІК® через деякий час після закінчення курсу променевої терапії також можлива пізня реакція (повернення симптомів радіаційного ураження).

З боку ендокринної системи

Поодинокі: порушення росту і ендокринні порушення у дітей препубертатного віку при інтенсивній хіміотерапії.

З боку метаболізму

Дуже поширені: гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатріємія.

Доброякісні і злоякісні новоутворення(включаючи кісти та поліпи)

Непоширені: у дітей можливий підвищений ризик розвитку в майбутньому вторинних неопластичних захворювань, особливо гострого мієлоїдного та лімфоїдного лейкозів.

Рідко поширені: вторинний гострий мієлоїдний лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї) у пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами, що пошкоджують ДНК. Латентний період у таких випадках може бути коротким (1-3 роки).

З боку судинної системи

Поодинокі: флебіт, тромбофлебіт, тромбоемболія, кровотечі.

З боку гепатобіліарної системи

Поширені: незначне транзиторне підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівня загального білірубіну. У разі супутньої променевої терапії на ділянку печінки можливі тяжкі гепатотоксичні ефекти, що можуть призвести до цирозу печінки.

З боку репродуктивної системи

Аменорея, олігоспермія чи азоспермія.

З боку нервової системи

Парестезія, сонливість, периферична нейропатія, головний біль, запаморочення, безсоння, тривога, депресія, невралгія, летаргія, периферична сенсорна нейропатія, порушення смаку.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції

Рідко поширені: астенія, відчуття втоми, слабкість, у разі занадто швидкого введення препарату можливий приплив крові до обличчя, підвищена температура, гарячка (лихоманка), озноб.

Інші ефекти

Біль у кістках, м’язово-скелетний біль, фолікуліт, біль у грудях, судоми ніг, набряки, набряк ніг, носова кровотеча, біль у спині, нездужання, зниження маси тіла, кахексія, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, дегідратація.

Передозування.

При передозуванні спостерігаються ті ж самі симптоми, що й при терапевтичному застосуванні ДОКСОЛІК®, проте їх інтенсивність вища. Одноразове введення ДОКСОЛІК® у дозах 250 мг і 500 мг призводило до летального наслідку. Протягом 24 годин після передозування може розвинутися гостра дегенерація міокарда. Можливе тяжке пригнічення функції кісткового мозку зі зниженням кількості формених елементів крові до мінімуму через 10-15 діб після введення ДОКСОЛІК®. Серцева недостатність може розвинутися протягом 6 місяців після передозування.

У разі передозування необхідно якнайскоріше розпочати симптоматичне лікування, зокрема призначити серцеві глікозиди та діуретики.

Оскільки внаслідок тяжкої мієло- та імуносупресії можуть розвиватися кровотечі та інфекції, слід вживати відповідні заходи. У таких випадках можуть бути необхідними переливання крові та ізоляція хворих у стерильних лікарняних боксах.

Гемодіаліз у разі передозування неефективний, оскільки доксорубіцин екскретується переважно з жовчю і через кишечник.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Протипоказаний. Є підстави вважати, щоДОКСОЛІК® може спричиняти серйозні вади розвитку плода, тому його не слід застосовувати у період вагітності. Дослідження репродуктивної токсичності на тваринах показали, що доксорубіцин є тератогенним та ембріотоксичним.

Пацієнткам репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом 3 місяців після закінчення терапії препаратом.

ДОКСОЛІК® проникає в материнське молоко, тому препарат не можна застосовувати у період годування груддю. Якщо стан пацієнтки потребує застосування препарату, годування груддю слід припинити.

Діти.

Препарат застосовують за показаннями дітям.

Дітям ДОКСОЛІК® призначають у нижчих дозах через підвищений ризик кардіотоксичних ефектів (особливо відстрочених). З цієї ж причини рекомендується проводити регулярні кардіологічні обстеження пацієнтів після закінчення терапії препаратом.

Внаслідок пригнічення функції кісткового мозку кількість формених елементів крові у дітей знижується до мінімуму через 10-14 діб після початку лікування, проте потім гематологічні показники зазвичай швидко нормалізуються завдяки великим резервам кісткового мозку у дітей порівняно з дорослими.

Особливі заходи безпеки.

Допускається лише одноразовий відбір препарату з флакона.

При маніпуляціях з препаратом необхідно дотримуватися правил роботи з цитотоксичними речовинами.

Враховуючи токсичність препарату, рекомендуються такі запобіжні заходи:

<![if !supportLists]><![endif]>Персонал необхідно ознайомити з правилами роботи з препаратом.

<![if !supportLists]><![endif]>Вагітним медичним працівникам забороняється працювати з препаратом.

<![if !supportLists]><![endif]>При маніпуляціях з препаратом необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками).

<![if !supportLists]><![endif]>Невикористані залишки лікарського засобу і всі інструменти та матеріали, які використовувалися при приготуванні розчинів для інфузій і введенні препарату, включаючи рукавички, необхідно знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

У разі випадкового потрапляння розчину ДОКСОЛІК® на шкіру або в очі уражене місце слід негайно промити великою кількістю води, водою з милом або розчином натрію бікарбонату і звернутися за медичною допомогою.

При розбризкуванні або розливанні розчинуДОКСОЛІК® забруднене місце необхіднообробити (залити) розведеним розчином натрію гіпохлориту (з концентрацією активного хлору1 %),бажано на тривалий час (на ніч), а потім промити водою. Всі матеріали, яківикористовувалися під час прибирання, необхідно знищувати так само, як це зазначено вище.

Особливості застосування.

Лікування препаратом ДОКСОЛІК® має здійснюватися під контролем досвідченого лікаря-онколога. Рекомендується, щоб принаймні перша фаза терапії ДОКСОЛІК® проходила в умовах стаціонару, оскільки в цей час пацієнти потребують ретельного нагляду і регулярного контролю головних лабораторних показників. До початку лікування ДОКСОЛІК® необхідно провести дослідження функції серця і печінки, а також аналіз крові з визначенням головних гематологічних показників.

При терапії ДОКСОЛІК® нудота, блювання і запалення слизових оболонок часто бувають тяжкими і вимагають відповідного лікування.

Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) мають користуватися ефективними контрацептивними засобами під час і щонайменше протягом 3 місяців після закінчення лікування препаратом ДОКСОЛІК®.

Екстравазація

Екстравазація доксорубіцину спричиняє тяжкий і прогресуючий некроз тканин. Симптомами екстравазації є біль та/або печіння у місці внутрішньовенного введення препарату. У разі підозрюваної екстравазації слід негайно припинити введення ДОКСОЛІК® і продовжити його в іншу вену. До ураженого місця необхідно прикласти пакет з льодом. Повідомлялося про вживання в таких випадках з різним успіхом таких заходів як негайне охолодження і часті аплікації диметилсульфоксиду. У разі екстравазації слід проконсультуватися з фахівцем з пластичної хірургії стосовно необхідності широкого розтину ураженої ділянки.

Кардіотоксичність

Оскільки встановлено, що зі збільшенням кумулятивної дози антрациклінів зростає ризик розвитку кардіоміопатії, кумулятивна доза ДОКСОЛІК® не повинна перевищувати 450 ?550 мг/м2 поверхні тіла. При вищих дозах ризик розвитку серцевої недостатності значно зростає.

Ознаками кардіотоксичної дії доксорубіцину можуть бути тахікардія, зміни ЕКГ або серцева недостатність, яка може розвиватися раптово як під час лікування ДОКСОЛІК®, так і через кілька місяців або навіть років після закінчення терапії без появи будь-яких попередніх змін ЕКГ. Ризик розвитку серцевої недостатності у онкологічних пацієнтів, які лікувалися ДОКСОЛІК® зберігається впродовж всього життя. Серцева недостатність, спричинена ДОКСОЛІК®, може бути резистентною до традиційного лікування.

Ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримували променеву терапію на ділянку середостіння або перикарда, лікувалися раніше антрациклінами та/або антрацендіонами, хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі, літніх пацієнтів (віком старше 70 років) і дітей (молодше 15 років).

Кардіотоксичні ефекти можуть виявлятися при дозах нижче рекомендованої максимальної кумулятивної дози. Необоротна застійна серцева недостатність може розвинутися навіть при загальній дозі 240 мг/м2 поверхні тіла. Тому при визначенні допустимої кумулятивної дози для кожного пацієнта слід враховувати попередню або супутню терапію іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, зокрема циклофосфамідом (внутрішньовенно), мітоміцином С або дакарбазином, іншими антрациклінами (наприклад, даунорубіцином), а також променеву терапію на ділянку середостіння або перикарда.

Повідомлялося про розвиток гострих тяжких аритмій під час або через кілька годин після введення доксорубіцину.

При лікуванні ДОКСОЛІК® можуть спостерігатися такі зміни ЕКГ як зменшення амплітуди комплексу QRS і пролонгація систолічного інтервалу, а також зниження фракції викиду лівого шлуночка.

Особлива обережність необхідна при лікуванні ДОКСОЛІК® хворих із кардіологічними захворюваннями в анамнезі (такими як недавній інфаркт міокарда, серцева недостатність, кардіоміопатія, перикардит, аритмії), а також пацієнтів, які отримували інші кардіотоксичні препарати, наприклад, циклофосфамід.

Контроль функції серця

Функцію серця необхідно оцінювати до початку лікування ДОКСОЛІК® регулярно контролювати у процесі лікування, а також перевіряти після закінчення терапії. Рекомендується проводити ЕКГ-дослідження до і після кожного введення препарату. Такі зміни ЕКГ як депресія або інверсія зубця Т, депресія сегмента ST або аритмії, є звичайними ознаками гострої, але транзиторної (оборотної) токсичної дії доксорубіцину і не є підставами для призупинення терапії препаратом. Проте стійке зниження амплітуди комплексу QRS і подовження систолічного інтервалу вважаються ознаками розвитку кардіотоксичних уражень, спричинених антрациклінами. При зниженні на 30 % амплітуди комплексу QRS або зменшенні на 5 % фракції вкорочення лікування ДОКСОЛІК® рекомендується припинити.

Оптимальним методом прогнозування розвитку кардіоміопатії є оцінка зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), яка визначається за допомогою ультразвукового або сцинтиграфічного дослідження серця. ФВЛШ необхідно визначати до початку лікування ДОКСОЛІК® і перевіряти кожного разу після збільшення кумулятивної дози на 100 мг/м2 поверхні тіла. Дослідження також слід проводити при появі будь-яких клінічних ознак розвитку серцевої недостатності. Як правило, зниження абсолютного показника ФВЛШ до рівня нижче 50 % або більш ніж на 10 % у пацієнтів з нормальними початковими вихідними показниками (ФВЛШ ? 50 %) вважається ознаками розвитку порушень функції серця. У таких випадках необхідно ретельно оцінювати потенційний ризик і користь від продовження терапії ДОКСОЛІК®.

Мієлосупресія

Оскільки при терапії ДОКСОЛІК® часто спостерігається пригнічення функції кісткового мозку, необхідний регулярний моніторинг гематологічних показників. При комбінованій хіміотерапії мієлосупресія може бути більш вираженою внаслідок адитивної дії препаратів.

Частіше за все розвивається нейтропенія, рідше – тромбоцитопеніята анемія. Мінімальна кількість формених елементів крові спостерігається через 10-14 діб після введення ДОКСОЛІК®. Гематологічні показники зазвичай нормалізуються через 21 добу після введення препарату. Терапію ДОКСОЛІК® не можна розпочинати або продовжувати, якщо кількість полінуклеарних гранулоцитів менша 2000/мм3. При лікуванні гострого лейкозу ця межа, залежно від обставин, може бути нижчою.

Внаслідок тяжкої мієлосупресії можуть розвиватися кровотечі або суперінфекція, що свідчить про необхідність зниження доз або призупинення терапії ДОКСОЛІК®.

Оскільки ДОКСОЛІК® діє як імуносупресор, слід вживати заходи для запобігання розвитку вторинної інфекції.

Легенева токсичність

У разі комбінованої хіміотерапії з іншими цитостатиками (наприклад, гемцитабіном, блеоміцином, таксанами або ритуксимабом) у поєднанні з променевою терапією на ділянку середостіння або без неї, а також при лікуванні пацієнтів зі схильністю до захворювань легень необхідно враховувати можливість токсичної дії доксорубіцину на легені.

Гіперурикемія

Як і при лікуванні іншими антинеопластичними препаратами, при терапії ДОКСОЛІК® швидкий лізис пухлини може спричинити гіперурикемію з розвитком гострої подагри або уратної нефропатії.

Необхідно регулярно контролювати рівень сечової кислоти у крові. Пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини (мінімум 3 л/м2 поверхні тілана добу). При необхідності можна застосовувати інгібітори ксантиноксидази (алопуринол).

Порушення функції печінки

Оскільки ДОКСОЛІК® екскретується переважно з жовчю, при наявності порушень функції печінки або печінкової недостатності виведення ДОКСОЛІК® може уповільнюватися, а токсичні ефекти – посилюватися. Тому перед початком і в процесі терапії рекомендується проводити функціональні печінкові тести (визначати рівні аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази і білірубіну).

Зміна забарвлення сечі

Пацієнтів слід попереджати, що ДОКСОЛІК® може забарвлювати сечу в червоний колір, особливо незабаром після введення. Це не повинно викликати у них тривогу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

ДОКСОЛІК® чинить помірний негативний вплив на здатність керувати автотранспортом або роботу з іншими механізмами. Якщо у пацієнта спостерігаються такі побічні ефекти, як запаморочення, нудота або блювання, йому не слід керувати автотранспортом або іншимимеханізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При застосуванні ДОКСОЛІК® після або у поєднанні з іншими кардіотоксичними або протипухлинними (особливо мієлотоксичними) препаратами необхідна обережність.

Максимальна концентрація доксорубіцину у плазмі крові, термінальний період напіввиведення і об’єм розподілу можуть збільшуватися при одночасному застосуванні верапамілу.

ДОКСОЛІК® може спричиняти загострення геморагічного циститу, який розвинувся внаслідок попередньої терапії циклофосфамідом.

Оскільки ДОКСОЛІК® швидко метаболізується і виводиться переважно з жовчю, при одночасному застосуванні гепатотоксичних хіміотерапевтичних засобів (наприклад, метотрексату) токсичність ДОКСОЛІК® потенційно може збільшуватися внаслідок зниження печінкового кліренсу препарату.

При комбінованій терапії циклоспорином у високих дозах і ДОКСОЛІК® концентрації обох сполук у сироватці крові підвищуються. Це може спричинити більш виражене пригнічення функції кісткового мозку та надмірну імуносупресію.

Інгібітори ферментів системи цитохрому Р450 (наприклад, циметидин і ранитидин) можуть уповільнювати метаболізм доксорубіцину, що призводить до посилення токсичних ефектів. Індуктори ферментів системи цитохрому Р450 можуть стимулювати метаболізм ДОКСОЛІК® з можливим зниженням ефективності терапії.

ДОКСОЛІК® потенціює дію опромінення і може, навіть через деякий час після закінчення курсу променевої терапії, спричиняти тяжкі симптоми в опроміненій ділянці.

При комбінованій терапії доцетакселом і ДОКСОЛІК® вища імовірність розвитку нейтропенії.

При комбінованій терапії ДОКСОЛІК® і циклофосфамідом, паклітакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом або зосуквидаром токсичні ефекти можуть посилюватися.

.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Експерименти на тваринах і клінічні дослідження довели антинеопластичну активність доксорубіцину, проте механізм його дії (як і інших антрациклінів) ще точно не з’ясований. Були висунуті припущення щодо трьох головних біохімічних механізмів дії доксорубіцину. Це інтеркаляція у подвійну спіраль ДНК, зв’язування з клітинними мембранами та метаболічна активація через відновлення.

Однією з головних причин неефективності лікування доксорубіцином та іншими антрациклінами є розвиток резистентності. Для подолання клітинної резистентності до доксорубіцину застосовують антагоністи кальцію (наприклад, верапаміл). Верапаміл блокує повільні кальцієві канали і може посилювати клітинний захват доксорубіцину. Експерименти на трьох клітинних лініях раку підшлункової залози показали, що верапаміл потенціює цитотоксичну дію доксорубіцинуinvitro. Слід зазначити, що при комбінованому застосуванні доксорубіцину і верапамілу спостерігаються тяжкі токсичні ефекти. Доксорубіцинол (головний метаболіт доксорубіцину, який виявляється у плазмі крові людини) не впливає на внутрішньоклітинну кумуляцію і утримування доксорубіцину.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення препарату спостерігається швидкий кліренс доксорубіцину з плазми крові (період напіввиведення – 10 хвилин) і значне зв’язування з тканинами. Період напіввиведення у термінальній фазі становить приблизно 30 годин.

Доксорубіцин частково метаболізується з утворенням переважно доксорубіцинолу і, у меншій мірі, аглікону доксорубіцину, з наступною кон’югацією з утворенням глюкуроніду і сульфату. Екскретується доксорубіцин переважно з жовчю і калом. Приблизно 10 % дози виводиться нирками. Зв’язування доксорубіцину з білками плазми крові становить 50-85 %, а об’єм розподілу – 800-3500 л/м2.

Доксорубіцин не абсорбується при пероральному застосуванні. Він не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

При наявності порушень функції печінки кліренс доксорубіцину та його метаболітів може знижуватися.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічнівластивості:прозора рідина червоно-оранжевого кольору.

Несумісність.

Не можна допускати контакту препарату з будь-якими лужними розчинами, оскільки це спричиняє гідроліз ДОКСОЛІК®. Не слід змішувати з іншими препаратами, особливо з гепарином і 5?фторурацилом, оскільки при цьому може утворюватися осад.

Термін придатності.1,5 року.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі від 2 °С до8°С. Не заморожувати!

Упаковка.

По 5 мл в ампулі № 10 або флаконі № 10 або № 1; по 25 мл або по 50 мл у флаконі № 1.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Харківське підприємство з виробництва імунобіологічних та лікарських препаратів ЗАТ «Біолік».

Місцезнаходження.

61070,Україна, м. Харків, Помірки.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КАТАФАСТ

(CATAFAST®)

Склад:

діюча речовина:diclofenac;

1 саше містить 50 мг диклофенаку калію;

допоміжні речовини:калію гідрокарбонат, маніт(Е 421), аспартам(E 951), натрію сахаринат, гліцерину дибегенат, м’ятний ароматизатор, анісовий ароматизатор.

Лікарська форма. Порошок для орального розчину.

Фармакотерапевтична група. Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби.

Код АТСM01A B05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Короткотривале лікування(максимум 3 дні) таких гострих станів:

* післяопераційний біль та запалення, в т. ч. після стоматологічних або ортопедичних операцій;

* посттравматичний біль та запалення, в т. ч. внаслідок розтягнень;

* біль і/або запалення, що супроводжують гінекологічні захворювання, наприклад, первинну дисменорею або аднексит;

* напади мігрені, з або без передвісників;

* як допоміжний засіб при інфекціях ЛОР-органів, в т. ч. при фаринготонзиліті, отиті, що супроводжуються вираженим болем і запаленням;

* больовий синдром хребта;

* несуглобовий ревматизм.

Відповідно до загальноприйнятих підходів до лікування інфекційно-запальних захворювань необхідно також застосовувати етіотропні засоби. Ізольоване підвищення температури не є показанням для застосування препарату.

Протипоказання.

? Підвищена чутливість до активної речовини або до інших інгредієнтів препарату.

? Катафаст, як й інші нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), протипоказаний тим пацієнтам, у яких напади бронхіальної астми, кропив’янки або гострого риніту провокуються прийомом ацетилсаліцилової кислоти або інших препаратів, які мають здатність інгібувати простагландинсинтетазу.

? ІІІ триместр вагітності.

?Виразка шлунка і/або дуоденальні виразки, шлунково-кишкові кровотечі або перфорація.

?Запальні захворювання кишечнику (такі як хвороба Крона або виразковий коліт).

? Тяжка печінкова недостатність (клас С за шкалою Чайлд-П’ю, цироз печінки та асцит).

? Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

?Тяжка серцева недостатність.

? Терапія післяопераційного болю після операцій на серці.

? Дитячий вік до 14 років.

? Протипоказаний пацієнтам із порушенням згортання крові.

? При цереброваскулярних кровотечах.

Спосіб застосування та дози.

Слід застосовувати мінімально ефективну дозу та, за можливості, протягом мінімального терміну. Для дорослих рекомендована початкова доза препарату становить 100-150 мг на день (2 – 3 саше). У разі помірної вираженості симптомів, а також у дітей віком старше 14 років зазвичай буває достатньо застосування 50-100 мг препарату на день (1 – 2 саше). Добову дозу слід розділити на 2 – 3 прийоми.

При первинній дисменореї добову дозу слід підбирати індивідуально; вона зазвичай становить 50-150 мг (1 – 3 саше). Спочатку призначають 50-100 мг, а потім, у разі необхідності, протягом наступних декількох менструальних циклів дозу препарату підвищують до максимальної, що становить 150 мг на день. Прийом препарату рекомендується починати якнайшвидше після появи першого неприємного відчуття, лікування необхідно продовжувати протягом декількох днів, залежно від симптоматики.

При мігрені початкова доза 50 мг повинна бути прийнята при перших симптомах нападу, що починається. У випадках, коли в межах 2 годин після прийому першої дози достатнє послаблення болю не настає, можна прийняти наступну дозу 50 мг. Якщо необхідно, наступні дози по 50 мг можна приймати з інтервалами 6-8 годин, не перевищуючи загальну дозу 150 мг на добу.

Діти.Катафаст не рекомендується призначати дітям віком до 14 років. Для лікування дітей віком до 14 років застосовують диклофенак у вигляді крапель і супозиторіїв (12,5 мг і 25 мг).

Для дітей старше 14 років, як правило, достатньо застосування дози 50-100 мг, розподіленої на 1-2 прийоми, щодня.

Дослідження Катафасту при нападах мігрені у дітей не проводилося.

Вміст саше слід розчинити в склянці негазованої води. Розчин може бути трохи каламутним, але це не впливає на ефективність препарату. Розчин слід застосовувати переважно перед прийомом їжі.

Побічні реакції.

(Включаючи взаємодії, що спостерігаються з іншими формами диклофенаку калію та диклофенаку натрію при короткочасному та довготривалому застосуванні).

При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використані такі критерії: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі випадки. <o:p>

З боку системи кровотворення:

дуже рідко – тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, апластична анемія, агранулоцитоз.

З боку імунної системи:

рідко – реакції гіперчутливості, анафілактичні та анафілактоїдні реакції (включаючи артеріальну гіпотензію і шок);

дуже рідко – ангіоневротичний набряк (включаючи набряк обличчя).

З боку нервової системи:

часто – головний біль, запаморочення;

рідко – сонливість;

дуже рідко – парестезії, зниження пам?яті, судоми, неспокій, тремор, асептичний менінгіт, порушення смаку, інсульт.

Психічні порушення:

дуже рідко – дезорієнтація, депресія, безсоння, дратівливість, нічні кошмари, психотичні порушення.

З боку органів чуття:

часто – запаморочення;

дуже рідко – порушення зору (нечіткість зору, диплопія), порушення слуху, шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи:

дуже рідко – відчуття серцебиття, біль у грудях, серцева недостатність, інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія, васкуліт.

З боку шлунково-кишкового тракту:

часто – біль в епігастральній ділянці, нудота, блювання, діарея, диспептичні явища, метеоризм, анорексія;

рідко – гастрит, шлунково-кишкова кровотеча (криваве блювання, мелена, діарея з домішками крові), виразки шлунка і кишечнику, що супроводжуються або не супроводжуються кровотечею чи перфорацією;

дуже рідко – коліт (включаючи геморагічний коліт та загострення виразкового коліту або хвороба Крона), запор, стоматит, глосит, зміни з боку стравоходу, діафрагмоподібний стеноз кишечнику, панкреатит.

З боку дихальної системи:

рідко – астма;

дуже рідко – пневмоніт.

З боку гепатобіліарної системи:

часто – підвищення рівня трансаміназ;

рідко – гепатит (із жовтяницею або без неї), порушення функції печінки;

дуже рідко – блискавичний гепатит, некроз печінки, печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

часто – висипання;

рідко – кропив’янка;

дуже рідко – висипання у вигляді пухирів, екзема, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз), ексфоліативний дерматит, випадіння волосся, фоточутливі реакції; пурпура, у т. ч. алергічна, свербіж.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:

часто – затримка рідини, набряк,

артеріальна гіпертензія;

дуже рідко – гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія, інтерстиціальний нефрит; нефротичний синдром; папілярний некроз.

Клінічні дослідження показали, що застосування диклофенаку у великих дозах (150 мг кожен день) та протягом тривалого часу може бути пов’язано з ризиком виникнення артеріальних тромбоемболічних ускладнень (інфаркт міокарда).

Передозування.

Типової клінічної картини, характерної для передозування диклофенаку, не існує. Передозування може спричинити блювання, шлунково-кишкову кровотечу, діарею, запаморочення, шум у вухах та судоми.

Лікування гострого отруєння НПЗП полягає в проведенні підтримуючої і симптоматичної терапії.

Терапевтичні заходи, які необхідно вжити при передозуванні: проведення підтримуючої і симптоматичної терапії, особливо це стосується лікування таких проявів, як артеріальна гіпотензія, ниркова недостатність, судоми, симптоми подразнення шлунково-кишкового тракту, пригнічення дихання. Після прийому потенційно токсичної дози можна застосовувати активоване вугілля, після прийому потенційно небезпечної для життя дози треба викликати блювання або промити шлунок.

Малоймовірно, що такі специфічні лікувальні заходи, як форсований діурез, гемодіаліз або гемоперфузія, виявляться корисними для виведення НПЗП, оскільки активні речовини цих препаратів значною мірою зв’язуються з білками крові і піддаються інтенсивному метаболізму.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Застосування Катафасту у період вагітності не вивчалось. Тому препарат не слід призначати жінкам протягом перших двох триместрів вагітності якщо тільки потенційна користь від лікування не перевищує потенційний ризик для плода і тільки в мінімально ефективній дозі.

Як і інші інгібітори простагландинсинтетази, так і застосування Катафасту в останні 3 місяці вагітності протипоказане, оскільки це може призвести до таких наслідків, як: виникнення проявів кардіопульмональної токсичності (передчасне закриття артеріальної протоки у плода та легенева гіпертензія); ниркова дісфункція, яка може прогресувати до ниркової недостатності; вероятність подовження часу кровотечі після пологів, інгібіція агрегації тромбоцитів, навіть при застосуванні у низьких дозах; пригнічення скорочувальної здатності матки.

При застосуванні препарату активна речовина у незначній кількості проникає у грудне молоко, тому препарат не слід застосовувати у період годування груддю, щоби уникнути виникнення побічних реакції у новонародженого, що перебуває на грудному вигодовуванні.

Катафаст не рекомендовано жінкам, які планують вагітність. Також препарат слід відмінити при лікуванні безпліддя.

Діти.

Катафаст не рекомендується призначати дітям віком до 14 років.

Особливості застосування.

У період лікування в будь-який час може виникнути шлунково-кишкова кровотеча або розвинутися виразка шлунково-кишкового тракту, яка іноді ускладнюється перфорацією. Цим ускладненням не обовязково передують симптоми-провісники або наявність амнестичних відомостей про виразкове ураження. Серйозніші наслідки цих ускладнень можуть відзначатися у пацієнтів літнього віку. В окремих випадках, коли у пацієнтів, які отримують препарат, розвиваються вказані ускладнення, препарат потрібно відмінити. Щоб зменшити ризик шлунково-кишкової токсичності, лікування слід починати і підтримувати із застосуванням мінімально ефективної дози.

Плацебо-контрольовані клінічні дослідження показали підвищений ризик тромботичних серцево-судинних та цереброваскулярних ускладнень при застосуванні селективних інгібіторів ЦОГ-2. Дотепер не відомо, чи корелює ризик із селективністю ЦОГ-1/ЦОГ-2 НПЗП. У зв’язку з тим, що відсутні дані порівняльних клінічних досліджень довготривалої терапії із максимальною дозою диклофенаку, можливість схожого підвищення ризику не може бути встановлена. Доки дані стануть доступними, необхідно проводити пильну оцінку користь/ризик перед застосуванням диклофенаку у пацієнтів із клінічно підтвердженими коронарними захворюваннями, цереброваскулярними порушеннями, периферичним облітеруючим ендартеріїтом або значними факторами ризику (наприклад, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, куріння). У зв’язку з даним ризиком слід застосовувати нижчу терапевтичну дозу протягом коротшого періоду лікування.

Ефекти НПЗП на нирки включали затримку рідини із набряками та/або артеріальну гіпертензію. Тому диклофенак слід застосовувати з обережністю пацієнтам із серцевою дисфункцією та іншими станами, що спричиняють затримку рідини. Увага також приділяється пацієнтам, що застосовують діуретики або інгібітори АСК, або у яких спостерігається підвищений ризик гіповолемії.

Дуже рідко повідомлялося про серйозні шкірні реакції (деякі – летальні), включаючи ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз, поява яких пов’язана із застосуванням НПЗП, включаючи Катафаст. Більш високий ризик існує на початку терапії, із появою реакцій протягом першого місяця лікування. Катафаст слід відмінити при появі перших симптомів висипань, уражень слизової оболонки або будь-яких інших ознак гіперчутливості.

Як і інші НПЗП, алергічні реакції, включаючи анафілактичні/анафілактоїдні реакції, рідко можуть виникнути, навіть без попереднього впливу диклофенаку.

Як і при застосуванні всіх аналгетиків, при тривалому застосуванні препарату для лікування головного болю може спостерігатися покращання або погіршення стану (головний біль через надмірне застосування лікарських засобів). Якщо головний біль виникає внаслідок надмірного застосування аналгетиків, не слід збільшувати дозу аналгетиків, у таких випадках лікування слід припинити. Головний біль внаслідок надмірного застосування препаратів потрібно запідозрити у пацієнтів з частими або щоденними приступами головного болю, які виникають, не дивлячись (або через) на регулярне застосування аналгетиків.

Запобіжні заходи.

Загальні.

Для пацієнтів, які отримують супутню терапію ацетилсаліциловою кислотою або іншими лікарськими засобами, що можуть посилити ризик розвитку побічних ефектів, слід розглянути питання щодо комбінованої терапії із застосуванням лікарських засобів, наприклад, інгібіторів протонного насосу. Пацієнтам, які отримують супутню терапію системними кортикостероїдами, антикоагулянтами, протитромбоцитарними засобами, рекомендовано бути обережними.

У зв’язку з тим, що немає доказів щодо синергічних переваг і можливості посилення небажаних ефектів, необхідно утримуватись від сумісного прийому Катафасту з іншими НПЗП, включаючи інгібітори циклооксигенази-2.

Катафаст містить джерело фенілаланіну, що може бути небезпечним для пацієнтів з фенілкетонурією.

Астма в анамнезі

У пацієнтів, які раніше не отримували препарат, у період лікування цим препаратом, так як і під час терапії іншими НПЗП, у поодиноких випадках можуть розвинутися алергічні реакції, включаючи анафілактичні та анафілактоїдні реакції. У пацієнтів, хворих на астму, алергічні риніти, з набряками слизової оболонки носа (назальні поліпи), хронічним обструктивним захворюванням дихальних шляхів, хронічними інфекціями дихальних шляхів (особливо, якщо вони пов’язані з ринітподібними алергічними симптомами), реакції на НПЗП, такі як провокування астми, набряк Квінке або кропив’янка, зустрічаються частіше. Тому таким пацієнтам рекомендовано дотримуватись обережності.

Ефекти з боку ШКТ

Катафаст, як й інші НПЗП, вимагає пильного медичного нагляду за пацієнтами, які скаржаться на захворювання шлунково-кишкового тракту або мають в анамнезі дані про виразкову хворобу шлунка або дванадцятипалої кишки, кровотечі або перфорації. Ризик кровотеч ШКТ підвищується із підвищенням дози НПЗП, а також у пацієнтів із виразками в анамнезі (частково, якщо ускладнюється кровотечами або перфораціями) і в пацієнтів літнього віку.

Терапію слід розпочати і підтримувати з найнижчої терапевтичної дози з метою зменшення ризику симптомів інтоксикації з боку ШКТ у пацієнтів з виразками в анамнезі.

Пацієнти з симптомами інтоксикації з боку ШКТ повинні повідомляти про будь-які незвичні абдомінальні симптоми (особливо ШКТ кровотечі). Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, які приймають супутню терапію системними кортикостероїдами, антикоагулянтами, антитромботичними препаратами або інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, яка може підвищити ризик виразок і кровотеч.

Ефекти з боку печінки

Слід приділяти велику увагу пацієнтам із пошкодженнями печінки, оскільки їхній стан може погіршитися.

Під час застосування препарату, як й інших НПЗП, може підвищуватися рівень одного або декількох печінкових ферментів.

Слід відзначити, що Катафаст рекомендований тільки для короткотривалої терапії (не більше 3 днів).

Тому при тривалій терапії Катафастом як запобіжний захід показане регулярне дослідження функції печінки. Якщо порушення з боку функціональних показників печінки зберігаються або посилюються або якщо з’являються скарги або симптоми, що вказують на захворювання печінки, а також у тому випадку, коли виникають інші побічні явища (наприклад, еозинофілія, висипання тощо), Катафаст слід відмінити. Потрібно мати на увазі, що гепатит на тлі прийому препарату може виникнути без продромальних явищ.

Обережність необхідна при призначенні Катафасту хворим на печінкову порфірію, оскільки препарат може провокувати напади порфірії.

Ефекти з боку нирок

Оскільки простагландини відіграють важливу роль у підтриманні рівня ниркового кровотоку, пролонгована терапія із застосуванням високих доз НПЗП, включаючи Катафаст, часто (1-10%) спричиняла набряки та артеріальну гіпертензію. Особлива обережність потрібна при лікуванні пацієнтів із порушеннями функції серця або нирок, пацієнтів літнього віку, пацієнтів, що отримують діуретичні засоби, а також пацієнтів, у яких є значне зменшення об’єму циркулюючої плазми будь-якої етіології, наприклад, у період до і після масивних хірургічних втручань. У цих випадках під час застосування Катафасту рекомендується як запобіжний захід регулярний контроль функції нирок. Припинення застосування препарату зазвичай призводить до відновлення функції нирок до вихідного рівня.

Гематологічні ефекти

Застосування Катафасту за всіма вказаними вище показаннями зазвичай обмежується декількома днями. Проте у тому випадку, коли, незважаючи на рекомендації щодо застосування, Катафаст застосовується протягом тривалого часу, рекомендується, як і при тривалому застосуванні інших НПЗП, контролювати склад периферичної крові.

Катафаст, як й інші НПЗП, може тимчасово інгібувати агрегацію тромбоцитів. Тому в пацієнтів із порушеннями гемостазу необхідний ретельний контроль відповідних лабораторних показників.

Враховуючи загальні медичні положення, обережність при застосуванні препарату необхідна пацієнтам літнього віку. Це особливо актуально для людей літнього віку, які ослаблені або мають невелику масу тіла, їм рекомендується призначати препарат у мінімально ефективній дозі.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Пацієнтам, у яких виникнуть під час застосування препарату запаморочення або інші неприємні відчуття з боку центральної нервової системи, включаючи порушення зору, не слід керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

(Включаючи взаємодії, що спостерігаються з іншими формами диклофенаку калію та диклофенаку натрію).

Літій, дигоксин.Катафаст може підвищувати концентрації цих препаратів у плазмі крові.

Діуретичні та гіпотензивні засоби.Катафаст, як й інші НПЗП, може гальмувати дію діуретичних та гіпотензивних засобів (?-блокатори, інгібітори АПФ). Тому пацієнтам, особливо літнім, цю комбінацію необхідно призначати з обережністю та періодично контролювати артеріальний тиск. Пацієнти повинні бути адекватно гідратовані; після початку та періодично під час супутньої терапії, особливо при призначенні діуретичних засобів і інгібіторів АПФ, необхідно контролювати функцію нирок. Одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків може призводити до підвищення рівня калію в сироватці крові (у випадку застосування такої комбінації лікарських засобів даний показник слід регулярно контролювати).

НПЗП та кортикостероїди. Одночасне системне застосування НПЗП та кортикостероїдів може збільшувати частоту побічних реакцій.

Антикоагулянти та протитромбоцитарні засоби. Хоча в клінічних дослідженнях не було встановлено впливу диклофенаку на дію антикоагулянтів, існують окремі повідомлення про підвищення ризику кровотеч у пацієнтів, що приймали одночасно диклофенак і ці препарати. Тому у випадку такого поєднання лікарських засобів, рекомендується пильний і регулярний нагляд за пацієнтами.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС).

Супутнє введення НПЗП та СІЗЗС може збільшувати ризик розвитку шлунково-кишкових кровотеч.

Протидіабетичні препарати.У клінічних дослідженнях встановлено, що диклофенак може застосовуватися сумісно з пероральними протидіабетичними засобами і не змінювати їх лікувальної дії. Проте є деякі повідомлення про розвиток у таких випадках як гіпоглікемії, так і гіперглікемії, що обумовлювало необхідність зміни дози цукрознижуючих препаратів під час застосування диклофенаку.

Метотрексат.Слід дотримуватись обережності при призначенні НПЗП менше ніж за 24 години до або після прийому метотрексату, оскільки в таких випадках може підвищуватися концентрація метотрексату в крові і посилюватися його токсична дія.

Циклоспорин. Вплив НПЗП на синтез простагландинів у нирках може посилювати нефротоксичність циклоспорину.

Хінолонові антибактеріальні засоби. Є окремі повідомлення про розвиток судом у пацієнтів, що одночасно застосовували похідні хінолону й НПЗП.

Холестипол та холестирамін. Одночасне застосування уповільнює абсорбцію диклофенаку.

Фармакологічні властивості.

Катафаст містить калієву сіль диклофенаку, речовину нестероїдної структури, що чинить виражену аналгетичну, протизапальну та жарознижувальну дію.

Катафаст характеризується швидким початком дії, у звязку з чим він особливо придатний для лікування гострих больових і запальних синдромів. Основним механізмом дії, встановленим в умовах експерименту, вважається гальмування біосинтезу простагландинів. Простагландини відіграють важливу роль у генезі запалення, болю і пропасниці.

In vitroдиклофенак калію в концентраціях, еквівалентних тим, що досягаються при лікуванні пацієнтів, не пригнічує біосинтез протеогліканів хрящової тканини.

Фармакодинаміка.

Встановлено, що Катафаст чинить сильну аналгетичну дію при помірно вираженому і тяжкому больовому синдромі. За наявності запалення, спричиненого, наприклад, травмою або хірургічним втручанням, препарат швидко усуває як спонтанний біль, так і біль при рухах, а також зменшує запальну набряклість тканин і набряк у ділянці хірургічної рани. Проведені клінічні дослідження дали змогу встановити, що диклофенак калію здатний усувати больові відчуття і знижувати вираженість крововтрат при первинній дисменореї. При нападах мігрені Катафаст зменшує вираженість головного болю і таких супутніх симптомів, як нудота і блювання.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Диклофенак швидко і повністю всмоктується. Всмоктування активної речовини розпочинається зразу ж після прийому препарату. Після одноразового прийому внутрішньо одного саше, що містить 50 мг диклофенаку калію, його максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 5 – 20 хв і становить 5,5 мкмоль/л.

При прийомі препарату під час вживання їжі кількість диклофенаку, що всмоктується, не змінюється, хоча початок і швидкість всмоктування можуть дещо сповільнюватися.

Ступінь всмоктування перебуває у лінійній залежності від величини дози препарату.

Оскільки близько половини дози диклофенаку метаболізується під час першого проходження крізь печінку (“ефект першого проходження”), площа під кривою “концентрація-час” (AUC) у випадку прийому препарату внутрішньо чи ректально майже у два рази менша, ніж у випадку парентерального введення еквівалентної дози препарату.

Після повторного прийому показники фармакокінетики не змінюються. Тому, якщо підтримуються рекомендовані інтервали між прийомами окремих доз препарату, кумуляція не відзначається.

Розподіл. Зв’язування диклофенаку з білками сироватки крові становить 99,7 %, при цьому з альбуміном зв’язано 99,4 % препарату. Уявний об’єм розподілу становить 0,12 – 0,17 л/кг.

Диклофенак проникає в синовіальну рідину, де його максимальна концентрація досягається на

2 – 4 години пізніше, ніж у плазмі крові. Період напіввиведення із синовіальної рідини становить 3 – 6 годин. Через 2 години після досягнення максимальних концентрацій у плазмі концентрація диклофенаку в синовіальній рідині залишається більш високою; ця закономірність триває протягом 12 годин.

Метаболізм. Диклофенак метаболізується частково шляхом глюкуронізації незміненої молекули, але, головним чином, шляхом одноразового і багаторазового гідроксилювання та метоксилювання, що призводить до утворення декількох фенольних метаболітів (3′-гідрокси-, 4′-гідрокси-, 5′-гідрокси-, 4′,5-дигідрокси- та 3′-гідрокси-4′-метоксидиклофенаку), більша частина яких утворює кон’югати з глюкуроновою кислотою. Два з цих фенольних метаболітів біологічно активні, але значно меншe, ніж диклофенак.

Виведення. Загальний системний кліренс диклофенаку становить 263± 56 мл/хв. Кінцевий період напівжиття у плазмі крові становить 1 – 2 годину. Період напіввиведення у плазмі крові чотирьох метаболітів, включаючи два фармакологічно активних, також нетривалий і становить 1 – 3 години. Один із метаболітів, 3′-гідрокси-4′-метоксидиклофенак, має довший період напіввиведення у плазмі, проте цей метаболіт повністю неактивний.

Близько 60 % застосованої дози препарату виводиться із сечею у вигляді кон’югатів незміненої активної речовини з глюкуроновою кислотою, а також у вигляді метаболітів, більшість із яких також перетворюється в глюкуронові кон’югати. У незміненому вигляді виводиться менше 1 % диклофенаку. Решта застосованої дози препарату виводиться у вигляді метаболітів через жовч, із калом.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. Вплив віку пацієнта на всмоктування, метаболізм і виведення препарату, прийнятого внутрішньо, не відзначений.

У пацієнтів із порушенням функції нирок, які отримували терапевтичні дози, не було виявлено накопичення незміненої активної речовини. У пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 10 мл/хв розрахункові рівноважні концентрації гідроксильованих метаболітів у плазмі були приблизно в 4 рази вищі, ніж у здорових пацієнтів. Проте в кінцевому результаті всі метаболіти виводилися із жовчю.

У пацієнтів із хронічним гепатитом або компенсованим цирозом печінки показники фармакокінетики, метаболізм диклофенаку аналогічні таким у пацієнтів без захворювань печінки.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:порошок від білого до злeгка жовтуватого кольору.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ?С, в оригінальній упаковці.Запобігати дії вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 3,по 9, по 21 саше в коробці з картону пакувального.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник. Міфарм С.п.А., Італія/Mipharm S.p.A.,Italy.

Місцезнаходження.

Вул. Бернардо Куаранта, 12, 20141 Мілан, Італія /VIA Bernardo Quaranta, 12, 20141Milano,Italy.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДАЛЬФУЗИН®

(DALFUSIN)

Склад:

діюча речовина: alfuzosine;

1 таблетка містить альфузозину гідрохлориду 5 мг в перерахуванні на 100 % суху речовину;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна 102, кальцію гідрофосфат дигідрат, колідон SR, повідон (30), олія рицинова гідрогенізована, магнію стеарат;

плівкова оболонка: OPADRY 31F27015 Beige (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), лактози моногідрат, поліетиленгліколь, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою, пролонгованої дії.

Фармакотерапевтична група. Засоби, які застосовують для лікування доброякісної гіпертрофії передміхурової залози. Антагоністи альфа-адренорецепторів. Код АТС G04С А01.

Клінічні характеристики.

Показання.Лікування функціональних симптомів доброякісної гіпертрофії передміхурової залози.

Протипоказання.Підвищена чутливість до діючої речовини та/або до інших компонентів препарату; ортостатична гіпотензія; тяжка недостатність функції печінки (клас С за класифікацією Child-Pugh); тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв); застосування в комбінації з ритонавіром та альфа-1-блокаторами; кишкова непрохідність (через вміст у складі препарату рицинової олії).

Спосіб застосування та дози.

Таблетки слід ковтати цілими. Їх не можна ділити, розжовувати, подрібнювати чи перетирати в порошок. Це може призвести до порушення належної швидкості вивільнення і абсорбції лікарського засобу.

Призначають дорослим чоловікам внутрішньо після їди по 1 таблетці (5 мг) вранці і ввечері.

Пацієнтам літнього віку та хворим, що отримують антигіпертензивну терапію, призначають по 1 таблетці ввечері, за необхідності дозу збільшують до 2 таблеток (вранці і ввечері). Максимальна добова доза – 2 таблетки (10 мг).

Пацієнти з недостатністю функції печінкиабо нирок. Максимальна добова доза становить 5 мг.

Побічні реакції. Класифікація очікуваної частоти виникнення побічних реакцій: часто (від >1% до <10%); нечасто (від >0,1% до <1%); дуже рідко (<0,01%).<o:p>

З боку нервової системи: часто – марення, запаморочення, головний біль, втрата свідомості; нечасто - сонливість.

З боку органа зору: нечасто – порушення зорового сприйняття.

З боку серцево-судинної системи:часто – ортостатична гіпотензія;нечасто - тахікардія, пальпітація, синкопе; дуже рідко – стенокардія у пацієнтів з ішемічною хворобою серця в анамнезі.

З боку дихальної системи:нечасто - закладеність носа.

З боку шлунково-кишкового тракту:часто – нудота, біль у животі, діарея, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи:частота виникнення невідома – гепатоцелюлярні пошкодження, холестатичний гепатит.

З боку шкіри: нечасто – висипання на шкірі, свербіж; дуже рідко – кропив’янка, ангіоневротичний набряк.

З боку репродуктивної системи:частота виникнення невідома – пріапізм.

Системні порушення:часто – астенія; нечасто – почервоніння, набряк, біль у грудях.

Передозування. Симптоми: артеріальна гіпотензія. Хворий повинен бути в положенні лежачи. Лікування:симптоматичне. Гемодіаліз малоефективний.

Застосування у період вагітності або годування груддю.Препарат не застосовують жінкам.

Діти. Дані про застосування альфузозину дітям відсутні.

Особливості застосування. Як і при лікуванні іншими альфа-1-блокаторами, у деяких осіб (особливо у пацієнтів, які отримують гіпотензивне лікування) протягом декількох годин після застосування препарату може розвинутися ортостатична гіпотензія із симптомами (запаморочення, втома, підвищене потовиділення) або без них. У таких випадках хворий повинен лежати до повного зникнення симптомів. Ці явища є, як правило, тимчасовими, зустрічаються на початку лікування та звичайно не потребують відміни препарату. Хворих потрібно попереджати про можливість таких явищ. З обережністю призначають альфузозин пацієнтам, які мають в анамнезі виражену артеріальну гіпотензію після введення іншого альфа-1-блокатора.

Препарат призначають з обережністю хворим літнього віку.

У деяких пацієнтів, які лікуються або раніше лікувалися тамсулозином, спостерігався розвиток синдрому інтраопераційної нестабільності райдужної оболонки (СІНРО, варіант синдрому вузької зіниці) під час операції з приводу катаракти. Поодинокі випадки спостерігалися і при лікуванні іншими альфа-1-блокаторами, тому такий ефект виключати не можна.

Беручи до уваги, що СІНРО може створювати додаткові технічні труднощі під час операції з приводу катаракти, хірургу слід повідомити про те, що хворий, якому планується операція на оці, приймав чи приймає альфа-1-блокатори.

Цей лікарський засіб містить рицинову олію, яка може призводити до шлунково-кишкових розладів (м’який проносний ефект, діарея).

Зважаючи на можливі побічні реакції з боку серцево-судинної системи, хворим з ішемічною хворобою серця Дальфузин®призначають разом з антиангінальною терапією. У разі підвищення частоти нападів стенокардії на тлі антиангінальної терапії Дальфузин® слід відмінити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.Слід утримуватися від керування транспортними засобами і виконання робіт, що вимагають підвищеної уваги, зважаючи на можливість розвитку таких побічних явищ, як ортостатична гіпотензія, запаморочення, астенія, порушення зору, особливо на початку лікування альфузозином.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказана комбінація з ритонавіром через загрозу підвищення концентрацій альфузозину в плазмі крові та посилення побічних ефектів.

Небажані комбінації з блокаторами альфа-адренорецепторів (празозин, тримазозин, урапідил): посилення гіпотензивної дії, є ризик розвитку тяжкої ортостатичної гіпотензії.

При застосуванні з кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, еритроміциномє ризик підвищення концентрації альфузозину в плазмі крові та посилення побічних ефектів.

При застосуванні разом з інгібіторами фосфодіестерази 5-го типу (силденафіл, тадалафіл, варденафіл) є ризик розвитку ортостатичної гіпотензії, особливо в осіб літнього віку. Лікування слід розпочинати з найнижчої рекомендованої дози та поступово підвищувати у разі необхідності.

Підвищений ризик розвитку артеріальної гіпотензії, особливо ортостатичної, при застосуванні разом з гіпотензивними засобами (крім блокаторів альфа-адренорецепторів), нітратами, нітритами та схожими за дією засобами (ізосорбід динітрат, ізосорбід, лінсидомін, молсидомін, нікорандил, нітрогліцерин).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.Дальфузин® – антидизуричний засіб. Вибірково блокуючи постсинаптичні альфа1-адренорецептори, розташовані в ділянці трикутника сечового міхура, уретри і передміхурової залози, усуває спазм сфінктерів сечового міхура, уретри і передміхурової залози, знижує внутрішньоуретральний тиск. Покращує параметри уродинаміки: знижуючи тонус уретри та опір відтоку із сечового міхура, значно підвищує максимальну швидкість струменя сечі, полегшує процес його спорожнення, значно зменшує залишковий об’єм сечі; викликає сильний позив до сечовипускання внаслідок підвищення об’єму сечі.

Фармакокінетика. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 3 години. Період напіввиведення альфузозину – 8 годин. Цей фармакокінетичний профіль не змінюється при прийомі препарату разом з їжею. Альфузозин метаболізується в печінці. Лише 11 % альфузозину виводиться в незміненому стані із сечею. Більша частина неактивних метаболітів (75-90 %) виводиться з калом.

У хворих віком старше 75 років всмоктування відбувається швидше, а максимум концентрації – вищий. Біодоступність може бути підвищеною, у деяких хворих спостерігається знижений об’єм розподілу. Період напіввиведення не змінюється.

У хворих з тяжкими порушеннями функції печінки період напіввиведення та біодоступність збільшені.

Об’єм розподілу та кліренс креатиніну альфузозину підвищуються при нирковій недостатності (з діалізом або без нього) через збільшення вільної фракції. Хворим з порушеннями функції нирок із кліренсом креатиніну>30 мл/хв зміни дозування не потребується.

При хронічній серцевій недостатності фармакокінетичні параметри не змінюються.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою, слабо вираженого рожево-коричневого кольору.

Термін придатності. 2 роки. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання. Зберігати в захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері. По 3 блістери, вкладені в пачку.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ВАТ “Фармак”.

Місцезнаходження.Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 63.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФАРМАТОН®

(PHARMATON®)

Склад лікарського засобу:

діючі речовини:

1 капсула містить:

стандартизованого екстракту женьшеню Panax G115 Фарматон (із кореня Panax ginseng C.A.Meyer) (4% гінзенозидів)

40 мг

2-диметиламіноетанолу гідрогентартрату

26 мг

ретинолу пальмітату (вітамін А)

4000 МО

тіаміну нітрату (вітамін В1)

2 мг

рибофлавіну (вітамін В2)

2 мг

піридоксину гідрохлориду (вітамін В6)

1 мг

ціанокобаламіну (вітамін В12)

1 мкг

кислоти аскорбінової (вітамін С)

60 мг

ергокальциферолу (вітамін Д2)

400 МО

альфа-токоферолу ацетату (вітамін Е)

10 мг

нікотинаміду (вітамін РР)

15 мг

кальцію пантотенату (вітамін В5)

10 мг

рутозиду тригідрату

20 мг

заліза (у вигляді заліза сульфату)

10 мг

кальцію (у вигляді кальцію гідрофосфату)

90,3 мг

фосфору (у вигляді кальцію гідрофосфату)

70 мг

фтору (у вигляді кальцію фториду)

0,2 мг

міді (у вигляді міді (ІІ) сульфату)

1 мг

калію (у вигляді калію сульфату)

8 мг

марганцю (у вигляді марганцю (ІІ) сульфату)

1 мг

магнію (у вигляді магнію сульфату)

10 мг

цинку (у вигляді цинку оксиду)

1 мг

лецитину

50 мг

лецитину соєвого

16 мг

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; кремнію діоксид колоїдний безводний; суміш воскова; олія рапсова; етилванілін; олія арахісова; желатин; гліцерин (85%); натрію пропілпарагідроксибензоат (Е 217); етилпарагідроксибензоат (Е 214); заліза оксид чорний (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма.Капсули.

М’які желатинові капсули, гладкі, блискучі, з поздовжнім швом; темно-коричневі непрозорі з характерним, ледь відчутним запахом.Вміст капсули: жовта масляниста паста.

Назва і місцезнаходження виробника.

Гінсана СА.

Ginsana SA.

Віа Муліні, 6934 Біоджіо, Швейцарія.

Via Mulini, 6934Bioggio,Switzerland.

Фармакотерапевтична група.

Вітамінні препарати, інші комбінації. Код АТСА11J С.

До складу препарату ФАРМАТОН, капсули, входять вітаміни, мінерали та мікроелементи у кількості, що відповідає добовим потребам організму, та стандартизований екстракт женьшенюPanax G115 Фарматон.

Стандартизований екстракт женьшенюPanax G115 Фарматон підвищує загальний рівень клітинної активності, що призводить до підвищення розумової та фізичної активності. Вітаміни, мінерали та мікроелементи коригують і запобігають порушенню клітинного метаболізму у випадках підвищеної потреби в них. Вітаміни групи В входять до складу ферментів, що каталізують ряд метаболічних процесів, зокрема вуглеводного, ліпідного, білкового обміну.

Показання для застосування.

Застосування препарату рекомендовано у стані виснаження (наприклад, спричиненого стресом), за наявності втоми, відчуття слабкості, зниження уваги та пам’яті. При погано збалансованому або недостатньому харчуванні, наприклад, у людей літнього віку, або у зв’язку з елімінаційною дієтою, відсутністю апетиту, виснаженням у результаті гострого або хронічного захворювання, включаючи хірургічне лікування та період одужання.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів препарату, до сої або арахісу; порушення метаболізму кальцію (гіперкальціємія, гіперкальціурія); ниркова недостатність; хронічний гломерулонефрит; нефролітіаз; гіпервітаміноз А, Е, Д; непереносимість фруктози, галактози; одночасний прийом ретиноїдів або вітаміну Д; гемохроматоз; порушення метаболізму заліза та міді в організмі; саркоїдоз в анамнезі; активна форма туберкульозу легенів; тромбофлебіт; хронічна серцева недостатність; активна пептична виразка шлунка та дванадцятипалої кишки (у зв’язку з можливим підвищенням кислотності шлункового соку). Дитячий вік до 12 років.

Належні заходи безпеки при застосуванні.

Препарат містить 26 мг лактози у рекомендованій максимальній добовій дозі, тому пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати препарат.

Не приймати одночасно з іншими препаратами, що містять вітаміни та мінерали.

З обережністю призначають пацієнтам із захворюваннями печінки, гострим нефритом, жовчокам’яною хворобою, хронічним панкреатитом.

Особливі застереження.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Відповідно до загальної медичної практики рішення про застосування препарату вагітними або жінками в період годування груддю повинен приймати лікар, виходячи з потреби організму жінки у вітамінах.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не відома. Пацієнтам слід враховувати можливість появи побічних ефектів: запаморочення, підвищеної збудливості, зниження/підвищення артеріального тиску, сонливості, порушення зору, що може небажано вплинути на здатність керувати автотранспортом та механічними пристроями.

Діти.

Застосовують дітям віком від 12 років.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують дорослим та дітям старше 12 років внутрішньо, по 1 капсулі на добу, під час сніданку. Капсулу слід ковтати цілою (не розжовувати), з невеликою кількістю води. У разі труднощів при ковтанні капсулу слід надрізати, видавити її вміст на ложку і проковтнути разом з варенням, медом або з якоюсь їжею.

Тривалість лікування визначає лікар.

Передозування.

Характер токсичної дії препарату при значному передозуванні подібний до характеру дії жиророзчинних вітамінів А і Д. Довготривале добове застосування великої кількості (дорівнює 25 капсулам для вітаміну А та 5 капсулам для вітаміну Д) може спричинити появу таких симптомів хронічної токсичності, як блювання, головний біль, сонливість та діарея. Гострі симптоми спостерігаються тільки при дуже великих дозах. Загальна добова доза прийому заліза та цинку не повинна перевищувати 15 мг для обох мікроелементів.

Побічні ефекти.

Препарат зазвичай добре переноситься, але у поодиноких випадках спостерігалися головний біль, запаморочення; з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, біль у шлунку, блювання та діарея; реакції гіперчутливості: висипання, свербіж.

В осіб з підвищеною чутливістю можливі алергічні реакції, включаючи анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм в осіб з гіперчутливістю до вітамінів А, С, вітамінів групи В; кропив’янка, почервоніння шкіри, диспептичні розлади, відрижка, запор, збільшення секреції шлункового соку, підвищена збудливість, зниження/підвищення артеріального тиску, сонливість, пітливість, порушення зору, можливе забарвлення сечі в жовтий колір, гіперкальціємія, гіперкальціурія.

При тривалому неконтрольованому застосуванні у великих дозах виникають подразнення слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, аритмії, парестезії, гіперурикемія, зниження толерантності до глюкози, гіперглікемія; транзиторне підвищення активності АСТ, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази; порушення функції нирок, сухість і тріщини на долонях і ступнях, випадання волосся, себорейні висипання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У дослідженнях женьшень продемонстрував зниження дії антикоагулянтів. Перед початком застосування препарату ФАРМАТОН, капсули, пацієнт повинен проконсультуватися з лікарем, якщо він приймає антикоагулянти або планує їх застосовувати.

Одночасне довготривале застосування з іншими вітамінними препаратами може призвести до гіпервітамінозу.

Вітамін А та Е взаємно посилюють дію і є синергістами. Ретинол знижує протизапальну дію глюкокортикоїдів. Не можна одночасно приймати з нитрітами і холестираміном, тому що вони порушують всмоктування ретинолу. Альфа-токоферолу ацетат посилює ефект стероїдних та нестероїдних протизапальних засобів. При лікуванні сульфаніламідами слід уникати високих доз вітаміну С, щоб запобігти кристалурії. Всмоктування вітаміну С зменьшується при одночасному застосуванні з пероральними контрацептивами. Вітамін В6 послаблює дію леводопи.

Термін придатності.3 роки.

Умови зберігання.Зберігати у щільно закупореній пляшці в сухому та захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 30 або 60 капсул у пляшці з темного скла, з гвинтовою кришкою.

Категорія відпуску.Без рецепта.

ЗАТВЕРДЖЕНО <!–[if gte mso 9]> smnlka Normal Grey Wolf 2 0 2010-11-29T12:38:00Z 2011-05-10T17:08:00Z 2011-05-10T17:08:00Z 8 4616 26315 pharma-center 219 61 30870 12.00 <![endif]–> <!–[if gte mso 9]> Clean false false false false RU X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4 <![endif]–><!–[if gte mso 9]> <![endif]–><!–[if !mso]> st1\:*{behavior:url(#ieooui) } <![endif]–> <!– /* Font Definitions */ @font-face {font-family:Wingdings; panose-1:5 0 0 0 0 0 0 0 0 0; mso-font-charset:2; mso-generic-font-family:auto; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:0 268435456 0 0 -2147483648 0;} @font-face {font-family:”Cambria Math”; panose-1:2 4 5 3 5 4 6 3 2 4; mso-font-charset:204; mso-generic-font-family:roman; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:-1610611985 1107304683 0 0 159 0;} @font-face {font-family:”Arial Unicode MS”; panose-1:2 11 6 4 2 2 2 2 2 4; mso-font-charset:128; mso-generic-font-family:swiss; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:-134238209 -371195905 63 0 4129279 0;} @font-face {font-family:”\@Arial Unicode MS”; panose-1:2 11 6 4 2 2 2 2 2 4; mso-font-charset:128; mso-generic-font-family:swiss; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:-134238209 -371195905 63 0 4129279 0;} /* Style Definitions */ p.MsoNormal, li.MsoNormal, div.MsoNormal {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-parent:”"; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:11.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”; mso-ansi-language:EN-US;} h5 {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-next:\041E\0431\044B\0447\043D\044B\0439; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; text-align:right; mso-pagination:widow-orphan; page-break-after:avoid; mso-outline-level:5; font-size:12.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; font-weight:bold;} p.MsoHeading8, li.MsoHeading8, div.MsoHeading8 {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-next:\041E\0431\044B\0447\043D\044B\0439; margin-top:12.0pt; margin-right:0cm; margin-bottom:3.0pt; margin-left:0cm; mso-pagination:widow-orphan; mso-outline-level:8; font-size:12.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-ansi-language:EN-US; font-style:italic;} p.MsoBodyText2, li.MsoBodyText2, div.MsoBodyText2 {mso-style-unhide:no; margin-top:0cm; margin-right:0cm; margin-bottom:6.0pt; margin-left:0cm; line-height:200%; mso-pagination:widow-orphan; font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”;} p {mso-style-unhide:no; mso-margin-top-alt:auto; margin-right:0cm; mso-margin-bottom-alt:auto; margin-left:0cm; mso-pagination:widow-orphan; font-size:9.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Arial Unicode MS”;} p.FR1, li.FR1, div.FR1 {mso-style-name:FR1; mso-style-unhide:no; mso-style-parent:”"; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:none; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”; mso-ansi-language:UK; layout-grid-mode:line; font-weight:bold; mso-bidi-font-weight:normal; font-style:italic; mso-bidi-font-style:normal;} @page Section1 {size:595.3pt 841.9pt; margin:2.0cm 42.55pt 2.0cm 70.9pt; mso-header-margin:35.45pt; mso-footer-margin:35.45pt; mso-paper-source:0;} div.Section1 {page:Section1;} /* List Definitions */ @list l0 {mso-list-id:562065382; mso-list-type:hybrid; mso-list-template-ids:166919122 68747265 68747267 68747269 68747265 68747267 68747269 68747265 68747267 68747269;} @list l0:level1 {mso-level-number-format:bullet; mso-level-text:\F0B7; mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt; font-family:Symbol;} ol {margin-bottom:0cm;} ul {margin-bottom:0cm;} –> <!–[if gte mso 10]> /* Style Definitions */ table.MsoNormalTable {mso-style-name:”\041E\0431\044B\0447\043D\0430\044F \0442\0430\0431\043B\0438\0446\0430″; mso-tstyle-rowband-size:0; mso-tstyle-colband-size:0; mso-style-noshow:yes; mso-style-unhide:no; mso-style-parent:”"; mso-padding-alt:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; mso-para-margin:0cm; mso-para-margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”;} <![endif]–><!–[if gte mso 9]> <![endif]–><!–[if gte mso 9]> <![endif]–>

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КОЗААР®

(СOZAAR®)

Склад:

діюча речовина:losartanpotassium;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 50 або 100 мг лозартану калію;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований 1500, магнію стеарат дрібний порошок;

оболонка: гідроксипропілцелюлоза, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171),віск карнаубський.

Лікарська форма.Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Прості препарати антагоністів рецепторів ангіотензину II. Код АТС С09С А01.

Клінічні характеристики.

Показання.

* Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих, а також дітей і підлітків віком від 6 до 18 років.

* Лікування захворювання нирок у дорослих пацієнтів із гіпертензією і цукровим діабетом ІІ типу з протеїнурією ? 0,5 г/добу – як частина антигіпертензивної терапії.

* Лікування хронічної серцевої недостатності (у пацієнтів віком 60 років та старше), коли застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) вважається неможливим з причини несумісності, особливо при кашлі, або протипоказане. Пацієнтів із серцевою недостатністю, стан яких стабілізувався при застосуванні інгібітора АПФ, не слід переводити на лікування лозартаном. У пацієнта фракція викиду лівого шлуночка має становити ? 40 %, стан має бути клінічно стабільним, також пацієнтові слід дотримуватися встановленого режиму лікування щодо хронічної серцевої недостатності.

* Зниження ризику розвитку інсульту у дорослих пацієнтів з артеріальною гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка, що підтверджено ЕКГ.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини та до будь-якої допоміжної речовини, що входить до складу препарату;II-й таIII-й триместри вагітності; тяжкі порушення функції печінки.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки Козаар®можна застосовувати незалежно від прийому їжі, запиваючи1склянкою води.

Артеріальна гіпертензія

Зазвичайпочатковаі підтримуюча доза длябільшості хворихстановить 50 мг препарату

1 раз на добу (1 таблетка Козаару® 50 мг). Максимальний антигіпертензивний ефект досягається на 3-6 тиждень від початку лікування Козааром®. Для деяких пацієнтів може виявитися сприятливішим підвищення дози препарату до 100 мг 1 раз на добу (вранці).

Препарат можна застосовувати у поєднанні з іншими антигіпертензивними препаратами, особливо з діуретиками (наприклад, гідрохлоротіазидом).

Пацієнти з гіпертензією та цукровим діабетом ІІ типу (протеїнурія ? 0,5 г/добу)

Зазвичай початкова доза становить 50 мг (1 таблетка Козаару® 50 мг) 1 раз на добу. Дозу можна збільшити до 100 мг 1 раз на добу залежно від того, якими є показники артеріального тиску через 1 місяць після початку лікування.Козаар® можна застосовувати з іншими антигіпертензивними препаратами (наприклад, діуретиками, блокаторами кальцієвих каналів, блокаторами ?- або ?-рецепторів, препаратами центральної дії), а також з інсуліном та іншими гіпоглікемічними препаратами, які широко застосовуються (наприклад, сульфонілсечовиною, глітазонами та інгібіторами глюкозидази).

Серцева недостатність.

Зазвичай початкова доза лозартану для пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю становить 12,5 мг 1 раз на добу. Як правило, доза титрується з тижневим інтервалом (тобто 12,5 мг на добу, 25 мг на добу, 50 мг на добу) до звичайної підтримуючої дози 50 мг (1таблетка Козаару® 50 мг) 1 раз на добу залежно від індивідуальної переносимості.

Зменшення ризику розвитку інсульту у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка, підтвердженою на ЕКГ.

Зазвичай початкова доза становить 50 мг Козаару® (1 таблетка Козаару® 50 мг) 1 раз на добу. Залежно від змін рівня артеріального тиску до лікування слід додати гідрохлоротіазид у низькій дозі та/або збільшити дозу Козаару® до 100 мг 1 раз на добу.

Окремі групи пацієнтів.

Застосування пацієнтамзі зниженим об’ємом циркулюючої крові.

Пацієнтам зі зниженим об’ємом циркулюючої крові (наприклад, унаслідок лікування високими дозами діуретиків) розпочинати терапію необхідно з дози 25 мг 1 раз на добу.

Застосування пацієнтам із порушенням функції нирок та у пацієнтів, яким проводять гемодіаліз.

При призначенні Козаару® пацієнтам із порушенням функції нирок, а також пацієнтам, яким проводять гемодіаліз, початкову корекцію дози проводити не потрібно.

Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки.

Для пацієнтів із порушенням функції печінки в анамнезі слід розглянути питання щодо призначення препарату у меншій дозі. Немає досвіду лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки, тому лозартан протипоказаний цій групі пацієнтів.

Застосування дітям.

Дані щодо ефективності та безпеки застосування лозартану дітям та підліткам віком

6-18 років для лікування артеріальної гіпертензії обмежені. Також є мало даних щодо фармакокінетики у дітей з артеріальною гіпертензією віком старше 1 місяця.

Для дітей, які можуть ковтати таблетки, і в яких маса тіла більше 20 кг та менше 50 кг, рекомендована доза становить 25 мг 1 раз на добу. У виняткових випадках дозу можна збільшити до максимальної – 50 мг 1 раз на добу. Дозу слід коригувати залежно від впливу на рівень артеріального тиску.

У пацієнтів з масою тіла понад 50 кг зазвичай разова доза становить 50 мг 1 раз на добу. У виняткових випадках дозу можна збільшити до максимальної – 100 мг 1 раз на добу. Застосування доз, що перевищують 1,4 мг/кг (або більше 100 мг) на добу, у дітей не вивчалося.

Лозартан не рекомендований для застосування дітям віком молодше 6 років, оскільки даних щодо застосування препарату у цій групі пацієнтів недостатньо.

Препарат не рекомендується застосовувати дітям зі швидкістю клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73м2, оскільки немає відповідних даних щодо застосування.

Лозартан також не рекомендується для застосування дітям із порушенням функції печінки.

Застосування пацієнтам літнього віку.

Як правило, немає потреби у коригуванні початкової дози для пацієнтів літнього віку, хоча слід враховувати можливість призначення препарату у початковій дозі 25 мг для пацієнтів віком старше 75 років.

Побічні реакції.

Побічною реакцією, про яку найчастіше повідомлялося у клінічних дослідженнях, було запаморочення.

Частота побічних реакцій, вказаних нижче, визначена як наступна: дуже часто: ?1/10; часто: від ?1/100 до <1/10; нечасто: від ?1/1000 до <1/100; рідко: від ?1/10000 до <1/1000; дуже рідко: <1/10000; невідомо (неможливо визначити за існуючими даними).</span>

Артеріальна гіпертензія.

У контрольованих клінічних дослідженнях, де 3300 дорослих пацієнтів з есенціальною гіпертензією віком 18 років та старше застосовували лозартан, повідомлялося про наступні побічні реакції.

З боку нервової системи: часто – запаморочення, вертиго; нечасто – сонливість, головний біль, безсоння, м`язові судоми.

З боку серця: нечасто – пальпітація, стенокардія, тахікардія.

З боку судинної системи: нечасто – симптоматична гіпотензія (особливо у пацієнтів з внутрішньосудинною дегідратацією, наприклад, пацієнти з тяжкою серцевою недостатністю або при лікуванні діуретиками у високих дозах), дозозалежний ортостатичний ефект, висип.

З боку травного тракту: нечасто – абдомінальний біль, диспепсія, запор.

З боку респіраторної системи:кашель, нежить, синусит, фарингіт, інфекція верхніх дихальних шляхів.

Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: нечасто – астенія, слабкість, набряки.

Лабораторні показники. У контрольованих клінічних дослідженнях клінічно значущі зміни стандартних лабораторних показників рідко були пов’язані із застосуванням таблеток лозартану. Рівень АЛТ підвищувався рідко і зазвичай нормалізувався після припинення застосування препарату. Гіперкаліємія (рівень калію у сироватці крові > 5,5 ммоль/л) спостерігалася у 1,5 % пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Пацієнти з гіпертрофією лівого шлуночка серця.

У контрольованому клінічному дослідженні, де приймали участь 9193 пацієнтів із гіпертрофією лівого шлуночка, віком від 55 до 80 років, повідомлялося про наступні побічні реакції.

З боку нервової системи: часто – запаморочення.

З боку органа слуху та лабіринту: часто – вертиго.

Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: часто – астенія/слабкість.

Хронічна серцева недостатність.

У контрольованому клінічному дослідженні, де приймали участь приблизно 3 900 пацієнтів із серцевою недостатністю віком 20 років і старші, повідомлялося про наступні побічні реакції.

З боку нервової системи: нечасто – запаморочення, головний біль; рідко парестезія.

З боку серця: рідко – синкопе, фібриляція передсердь, інсульт.

З боку судинної системи: нечасто – артеріальна гіпотензія, включаючи ортостатичну гіпотензію.

З боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння: нечасто – диспное.

З боку травного тракту: нечасто – діарея, нудота, блювання.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто – кропив’янка, свербіж, висип.

Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: нечасто – астенія/слабкість.

Лабораторні показники: нечасто – підвищення рівня сечовини крові, креатиніну у сироватці крові та калію у сироватці крові.

Артеріальна гіпертензія і цукровий діабет типу ІІ, що супроводжується захворюванням нирок.

У контрольованому клінічному дослідженні, де приймали участь 1 513 пацієнтів із цукровим діабетом типу ІІ та протеїнурією віком старше 31 року, повідомлялося про наступні побічні реакції, пов’язані із застосуванням лазартану.

З боку нервової системи: часто – запаморочення.

З боку судинної системи: часто – артеріальна гіпотензія.

Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: часто – астенія/слабкість.

Лабораторні показники: часто – гіпоглікемія, гіперкаліємія.

Наступні побічні реакції виникали частіше у пацієнтів, які застосовували лозартан, ніж у пацієнтів групи плацебо.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія.

З боку серця: синкопе, пальпітація.

З боку судинної системи: ортостатична гіпотензія.

З боку травного тракту: діарея.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: біль у спині.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: інфекції сечовивідних шляхів.

Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: грипоподібні симптоми.

Лабораторні показники. У клінічному дослідженні за участю пацієнтів із цукровим діабетом типу ІІ і нефропатією у 9,9 % пацієнтів, які отримували таблетки лозартану, виникла гіперкаліємія > 5,5 мЕкв/л і у 3,4 % пацієнтів групи плацебо.

Постмаркетингове спостереження.

Протягом постмаркетингового спостереження повідомлялося про наступні побічні реакції.

З боку системи крові і лімфатичної системи: анемія, тромбоцитопенія.

З боку органа слуху та лабіринту: дзвін у вухах.

З боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості (анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, включаючи набряк гортані та голосової щілини, що призводить до обструкції дихальних шляхів та/або набряки обличчя, губ, глотки і/або язика); у деяких пацієнтів в анамнезі був ангіоневротичний набряк, що пов’язаний із застосуванням інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ; васкуліт, включаючи пурпуру Шенляйн- Геноха.

З боку нервової системи: мігрень, дисгевзія.

З боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння: кашель.

З боку травного тракту: діарея, панкреатит, блювання.

Загальний стан та порушення, пов’язані із способом застосування препарату: недомагання.

З боку гепатобіліарної системи: рідко – гепатит, невідомо – порушення функції печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: кропив’янка, свербіж, висип, фоточутливість, еритродермія.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: міалгія, артралгія, рабдоміоліз.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз: еректильна дисфункція/імпотенція.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: як наслідок інгібування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, повідомлялося про зміни функції нирок, включаючи ниркову недостатність у пацієнтів групи ризику; такі зміни ниркової функції можуть бути оборотними при припиненні терапії.

Психічні порушення: депресія.

Лабораторні показники: гіпонатріємія.

Діти.

Профіль побічних реакцій у дітей подібний до профілю у дорослих пацієнтів. Дані стосовно побічних реакцій у дітей обмежені.

Передозування.

Симптоми інтоксикації. Не повідомлялося про випадки передозування препарату. Наймовірними симптомами, залежно від об`єму передозування, будуть артеріальна гіпотензія, тахікардія; можлива брадикардія.

Лікування інтоксикації.

Лікування залежить від тривалості часу, що минув після прийому препарату, а також від характеру і тяжкості симптомів.

Пріоритетною мірою має бути стабілізація функції серцево-судинної системи. Після перорального прийому препарату показане застосування активованого вугілля у відповідній дозі. Пізніше слід часто контролювати основні показники життєдіяльності організму та коригувати при необхідності. Лозартан та активні метаболіти не видаляються при проведенні гемодіалізу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.Не рекомендується застосування лозартану протягомI триместру вагітності та протипоказане у періодII таIII триместру вагітності.

Епідеміологічні дані стосовно ризику тератогенного впливу внаслідок застосування інгібіторів АПФ протягомI триместру вагітності не переконливі; однак невелике зростання ризику не виключене. Оскільки немає контрольованих епідеміологічних даних щодо ризику при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ (АРАІІ), подібні ризики можуть існувати і для цього класу препаратів. За винятком випадків, коли продовження терапії АРАІІ вважається необхідним, пацієнткам, які планують вагітність, слід призначити альтернативну гіпертензивну терапію зі встановленим профілем безпеки щодо застосування у період вагітності. Якщо діагностовано вагітність, лікування АРАІІ слід негайно припинити і, якщо необхідно, слід розпочати альтернативне лікування.

Відомо, що застосування АРАІІ протягомII таIII триместрів індукує фетотоксичність (послаблення функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо протягомII триместру вагітності застосовувалися АРАІІ, рекомендовано провести ультразвукове обстеження для перевірки функції нирок і стану кісток черепа.

Стан новонароджених, матері яких застосовували АРАІІ, слід часто перевіряти стосовно розвитку артеріальної гіпотензії.

Годування груддю. Оскільки немає інформації щодо застосування лозартану у період годування груддю, не рекомендується призначати цей препарат. Бажане альтернативне лікування препаратами з краще вивченим профілем безпеки щодо годування груддю, особливо у період новонародженості або якщо дитина недоношена.

Діти.

Безпека та ефективність застосування Козаару® дітям віком до 6 років не встановлені.

Особливості застосування.

Гіперчутливість

Ангіоневротичний набряк. Слід часто контролювати стан пацієнтів з ангіоневротичним набряком (набряки обличчя, губ, горла та/або язика) в анамнезі.

Артеріальна гіпотензія і водно-електролітний дисбаланс

Симптоматична артеріальна гіпотензія, особливо після застосування першої дози препарату або після підвищення дози може виникати у пацієнтів зі зниженим внутрішньосудинним об’ємом або дефіцитом натрію, спричиненими застосуванням сильних діуретиків, дієтичним обмеженням споживання солі, діареєю або блюванням. Такі стани потребують корекції перед початком лікування Козааром® або зниження початкової дози препарату (див. «Спосіб застосування та дози»). Такі ж рекомендації стосуються дітей віком від 6 до

18 років.

Електролітний дисбаланс

Електролітний дисбаланс часто спостерігається у пацієнтів із порушенням функції нирок (з або без цукрового діабету), що слід брати до уваги. У клінічному дослідженні за участю хворих на цукровий діабет II типу та з нефропатією частота виникнення гіперкаліємії була більшою при лікуванні Козааром® порівняно з плацебо. Тому слід часто перевіряти концентрації калію у плазмі крові і показники кліренсу креатиніну, особливо у пацієнтів із серцевою недостатністю і кліренсом креатиніну 30-50 мл/хв.

Не рекомендоване одночасне застосування препарату Козаар® і калійзберігаючих діуретиків, добавок калію і замінників солі, що містять калій.

Порушення функції печінки

Беручи до уваги фармакокінетичні дані, що вказують на істотне підвищення концентрації лозартану у плазмі крові хворих на цироз печінки, слід розглянути питання про зниження дози для пацієнтів із наявністю в анамнезі порушень функції печінки. Немає досвіду застосування препарату пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки.

Козаар® не рекомендований для застосування дітям із порушеннями функції печінки.

Порушення функції нирок

Повідомлялося про виникнення змін функції нирок, включаючи ниркову недостатність, що пов’язували з пригніченням ренін-ангіотензинової системи (особливо у пацієнтів із залежністю функції нирок від системи ренін-ангіотензин-альдостерон, тобто пацієнти з тяжкими порушеннями функції серця або з уже існуючими порушеннями функції нирок).

Препарати, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, можуть спричиняти підвищення рівнів сечовини крові та креатиніну сироватки крові у хворих з двобічним стенозом ниркових артерій або зі стенозом артерії єдиної нирки. Ці зміни у функції нирок можуть бути оборотними після припинення терапії. Слід з обережністю застосовувати Козаар® пацієнтам із двобічним стенозом ниркових артерій або зі стенозом артерії єдиної нирки.

Застосування дітям із порушеннями функції нирок.

Препарат не рекомендований для застосування дітям зі швидкістю клубочкової фільтрації

< 30 мл/хв/1,73 м2, оскільки немає відповідних даних щодо застосування.

Протягом періоду застосування Козаару® слід регулярно перевіряти функцію нирок, оскільки можливе її погіршання. Особливо це стосується ситуацій, коли лозартан застосовують при наявності інших патологічних станів (гарячка, дегідратація), які можуть впливати на ниркову функцію.

Одночасне застосування лозартану і інгібіторів АПФ погіршує функцію нирок, тому така комбінація не рекомендована.

Трансплантація нирки.

Немає досвіду щодо безпеки застосування препарату пацієнтам, яким щойно проведено трансплантацію нирки.

Первинний гіперальдостеронізм.

У пацієнтів із первинним гіперальдостеронізмом, як правило, не спостерігається ефекту при застосуванні препаратів, що діють шляхом інгібіції ренін-ангіотензинової системи. Тому Козаар® не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Захворювання коронарних артерій та цереброваскулярні захворювання.

Як і при застосуванні інших антигіпертензивних препаратів, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічними захворюваннями коронарних артерій та цереброваскулярними захворюваннями може призводити до розвитку інфаркту міокарда або інсульту.

Серцева недостатність.

Як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, у пацієнтів із серцевою недостатністю з/без порушення функції нирок існує ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії і (часто гострого) порушення функції нирок.

Немає достатнього терапевтичного досвіду застосування лозартану пацієнтам із серцевою недостатністю і супутнім тяжким порушенням функції нирок, пацієнтам із тяжкою серцевою недостатністю (клас ІV за NYHA), а також у пацієнтів із серцевою недостатністю і симптоматичною небезпечною для життя серцевою аритмією. Тому лозартан слід застосовувати з обережністю такій групі пацієнтів. Слід з обережністю одночасно застосовувати лозартан і ?-блокатори.

Стеноз аортального і мітрального клапанів, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія.

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, з особливою обережністю призначають препарат пацієнтам зі стенозом аортального і мітрального клапанів або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Допоміжні речовини.

До складу препарату входить лактоза. Пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, дефіцитом лактази Лаппа і глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати даний препарат.

Інші застереження.

Як встановлено стосовно інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, лозартан та інші антагоністи ангіотензину менш ефективні у пацієнтів чорної раси, ніж в інших пацієнтів, можливо, через низьку активність реніну у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які є представниками чорної раси.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не проводилися дослідження щодо впливу препарату на здатність управляти автотранспортом і механізмами. Однак слід пам’ятати про можливість розвитку таких побічних реакцій як запаморочення та сонливість, особливо на початку лікування та при підвищенні дози препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інші гіпотензивні препарати можуть посилювати гіпотензивний ефект лозартану. Одночасне застосування з іншими препаратами, що можуть індукувати таку побічну реакцію як артеріальна гіпотензія (трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби, баклофен і аміфостин), може підвищувати ризик виникнення артеріальної гіпотензії.

Лозартан метаболізується переважно за участю системи цитохрому Р450 (CYP) 2С9 до активного карбокси-кислого метаболіту. У клінічних дослідженнях було встановлено, що флуконазол (інгібітор CYP2С9) знижує експозицію активного метаболіту приблизно на

50 %. Встановлено, що одночасне лікування лозартаном і рифампіцином (індуктор ферментів метаболізму) призводить до зниження на 40 % концентрації активного метаболіту у плазмі крові. Клінічне значення цього ефекту невідоме. Немає відмінності в експозиції при одночасному застосуванні лозартану і флувастатину (слабкого інгібіторуCYP2С9).

Так само, як і при застосуванні інших препаратів, які блокують ангіотензин II або його ефекти, супутнє застосування препаратів, що затримують калій в організмі (наприклад, калійзберігаючих діуретиків: спіронолактону, тріамтерену, амілориду), або можуть підвищувати рівні калію (наприклад, гепарин), додатків, що містять калій або замінників, солі, що містять калій, може призвести до підвищення вмісту калію у сироватці крові. Одночасне застосування таких засобів не рекомендоване.

Про оборотне підвищення концентрацій літію у сироватці крові, а також про токсичність повідомлялося при одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ. Також дуже рідко повідомлялося про випадки при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. Одночасне лікування літію і лозартану слід проводити з обережністю. Якщо застосування такої комбінації вважається необхідним, рекомендовано перевіряти рівні літію у сироватці крові протягом комбінованого лікування.

При одночасному застосуванні антагоністів ангіотензину ІІ і нестероїдних протизапальних препаратів (наприклад, селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), ацетилсаліцилова кислота у дозах, що чинять протизапальну дію, неселективні НПЗП) може послаблюватися антигіпертензивний ефект. Одночасне застосування антагоністів ангіотензину ІІ або діуретиків із НПЗП може призводити до підвищення ризику погіршання функції нирок, включаючи можливий розвиток гострої ниркової недостатності, а також до підвищення рівня калію у сироватці крові, особливо у пацієнтів з існуючим порушенням фукції нирок. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнтам слід проводити відповідну дегідратацію, також слід розглянути питання щодо моніторингу функції нирок після початку супутньої терапії, надалі – періодично.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лозартан – це синтетичний антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ (типу АТ1) для перорального застосування. Ангіотензин II –потужний вазоконстриктор є активним гормоном ренін-ангіотензинової системи і одним з найважливіших факторів патофізіології артеріальної гіпертензії. Ангіотензин II зв’язується з рецептором АТ1, який знайдено у багатьох тканинах (наприклад, у гладких м’язах судин, надниркових залозах, нирках і серці), визначаючи низку важливих біологічних ефектів, у тому числі вазоконстрикцію і звільнення альдостерону. Ангіотензин II також стимулює проліферацію гладком’язових клітин.

Лозартан селективно зв’язується з рецептором АТ1. В умовах іп vitro та іп vivo лозартан та його фармакологічно активний метаболіт карбоксильна кислота (Е-3174) блокують усі фізіологічно вагомі впливи ангіотензину II, незалежно від джерела або шляху синтезу.

Лозартан селективно зв’язується з рецептором АТ1, не зв’язується і не блокує інші рецептори гормонів або іонні канали. Більше того, лозартан не пригнічує АПФ (кініназу II) – фермент, який сприяє розпаду брадикініну. Унаслідок цього ефекти, безпосередньо не пов’язані з блокадою рецептора АТ1, такі як посилення впливів, медіатором яких є брадикінін, не асоційовані із застосуванням лозартану.

Під час застосування лозартану усунення негативної оборотної реакції ангіотензину ІІ на секрецію реніну призводить до підвищення активності реніну у плазмі крові. Таке підвищення активності призводить до зростання ангіотензину ІІ у плазмі крові. Хоча відбувається таке зростання, антигіпертензивна активність і супресія концентрації альдостерону у плазмі крові зберігаються, що свідчить про ефективну блокаду рецепторів ангіотензину ІІ. Після відміни лозартану активність реніну у плазмі крові і показники рівнів ангіотензину ІІ протягом 3 днів повертаються до початкових значень.

Як лозартан, так і його основний метаболіт мають вищу спорідненість до АТ1 рецепторів, ніж АТ2. Активний метаболіт у 10-40 разів активніший, ніж лозартан.

Застосування лозартану дає змогу зменшити загальну кількість летальних випадків із серцево-судинних причин, інсульту та інфаркту міокарда у хворих на артеріальну гіпертензію з гіпертрофією лівого шлуночка, забезпечує захист нирок у хворих на цукровий діабет II типу з протеїнурією.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому лозартан добре всмоктується і підлягає метаболізму першого проходження з формуванням активного метаболіту карбоксильної кислоти та неактивних метаболітів. Системна біодоступність таблеток лозартану становить приблизно 33 %. Середні пікові концентрації лозартану та його активного метаболіту досягаються відповідно через 1 годину і 3-4 години.

Розподіл

Лозартан і його активний метаболіт на? 99 % зв’язуються з протеїнами плазми крові, передусім з альбуміном. Об’єм розподілу лозартану становить 34 л.

Біотрансформація

Приблизно 14 % лозартану при внутрішньовенному введенні або пероральному застосуванні перетворюється на активний метаболіт. Після внутрішньовенного і перорального введення лозартану калію, міченого 14С, радіоактивність у циркулюючій плазмі крові, як правило, характеризується лозартаном та його метаболітом. Мінімальна конверсія лозартану до його активного метаболіту спостерігалася приблизно в 1 % випадків. Окрім активного метаболіту утворюються і неактивні метаболіти.

Виведення

Плазмовий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить 600 мл/хв і 50 мл/хв відповідно. Нирковий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить приблизно 74 мл/хв і 26мл/хв відповідно. Коли лозартан застосовують перорально, приблизно 4 % дози виділяється у незміненому вигляді із сечею, а приблизно 6 % дози виділяється із сечею у вигляді активного метаболіту. Фармакокінетичні властивості лозартану та його активного метаболіту лінійні при пероральних дозах лозартану калію до 200 мг.

Після перорального застосування концентрації у плазмі крові лозартану та його активного метаболіту зменшуються поліекспоненційно з термінальним часом напіввиведення приблизно 2 години і 6-9 годин відповідно. Після перорального прийому 14С-маркованого лозартану приблизно 35 % радіоактивності знаходять у сечі, а 58 % у калі.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією значущо не різняться від даних показників у молодих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Стать

Концентрації лозартану у плазмі крові були у 2 рази вищі у жінок з артеріальною гіпертензією порівняно з чоловіками. Концентрації активного метаболіту у чоловіків і жінок не різнилися.

Порушення функції печінки та нирок

При прийомі внутрішньо пацієнтами з легким та помірним алкогольним цирозом печінки концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові виявлялися відповідно у 1,7-5 рази більше, ніж у молодих добровольців чоловічої статі.

Концентрації лозартану у лазмі крові у пацієнтів із кліренсом креатиніну вище 10 мл/хв не відрізнялися від таких в осіб із незміненою функцією нирок. При порівнянні площі під кривою концентрації (ППК) у пацієнтів із нормальною нирковою функцією ППК лозартану у хворих, які перебувають на гомотрансплантації, виявилася приблизно у 2 рази більшою. Плазмові концентрації активного метаболіту не змінюються у пацієнтів із порушенням функції нирок або хворих, які перебувають на гемодіалізі. Лозартан і його активний метаболіт не можуть бути вилучені за допомогою гемодіалізу.

Фармакокінетика у дітей.

Фармакокінетика лозартану вивчалася за участю 50 дітей з артеріальною гіпертензією, віком від 1місяця до 16 років, після перорального застосування 1 раз на добу у дозах від 0,54 до 0,77 мг/кг (середні дози). Результати показали, що активний метаболіт лозартану утворюється у пацієнтів усіх вікових груп. Результати вказують на приблизно аналогічні показники фармакокінетики лозартану після перорального застосування у новонароджених і дітей віком до 2 років, дітей дошкільного, шкільного віку і у підлітків. Фармакокінетичні показники метаболіту відрізнялися більше залежно від вікової групи. При порівнянні дітей дошкільного віку і підлітків, такі відмінності були статистично значущими. Експозиція у новонароджених і дітей до 2 років була порівняно високою.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

для дозування 50 мг: овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, з гравіруванням «952» з одного боку та насічкою – з іншого;

для дозування 100 мг: таблетки каплеподібної форми, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з гравіруванням «960» з одного боку та гладенькі – з іншого.

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері. По 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Мерк Шарп і Доум Лтд., Великобританія.

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди/

Merck Sharp & Dohme Limited., United Kingdom.

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Місцезнаходження.

Шоттон Лейн, Крамлінгтон, НортумберлендNE23 3JU, Великобританія.

Ваардервег 39, 2031БН Хаарлем,Нідерланди/

Shotton Lane, Cramlington, Northumberland NE23 3JU, United Kingdom

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands

ЗАТВЕРДЖЕНО <!–[if gte mso 9]> smnlka Normal Grey Wolf 2 0 2010-11-29T12:38:00Z 2011-05-10T17:08:00Z 2011-05-10T17:08:00Z 8 4616 26315 pharma-center 219 61 30870 12.00 <![endif]–> <!–[if gte mso 9]> Clean false false false false RU X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4 <![endif]–><!–[if gte mso 9]> <![endif]–><!–[if !mso]> st1\:*{behavior:url(#ieooui) } <![endif]–> <!– /* Font Definitions */ @font-face {font-family:Wingdings; panose-1:5 0 0 0 0 0 0 0 0 0; mso-font-charset:2; mso-generic-font-family:auto; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:0 268435456 0 0 -2147483648 0;} @font-face {font-family:”Cambria Math”; panose-1:2 4 5 3 5 4 6 3 2 4; mso-font-charset:204; mso-generic-font-family:roman; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:-1610611985 1107304683 0 0 159 0;} @font-face {font-family:”Arial Unicode MS”; panose-1:2 11 6 4 2 2 2 2 2 4; mso-font-charset:128; mso-generic-font-family:swiss; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:-134238209 -371195905 63 0 4129279 0;} @font-face {font-family:”\@Arial Unicode MS”; panose-1:2 11 6 4 2 2 2 2 2 4; mso-font-charset:128; mso-generic-font-family:swiss; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:-134238209 -371195905 63 0 4129279 0;} /* Style Definitions */ p.MsoNormal, li.MsoNormal, div.MsoNormal {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-parent:”"; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:11.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”; mso-ansi-language:EN-US;} h5 {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-next:\041E\0431\044B\0447\043D\044B\0439; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; text-align:right; mso-pagination:widow-orphan; page-break-after:avoid; mso-outline-level:5; font-size:12.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; font-weight:bold;} p.MsoHeading8, li.MsoHeading8, div.MsoHeading8 {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-next:\041E\0431\044B\0447\043D\044B\0439; margin-top:12.0pt; margin-right:0cm; margin-bottom:3.0pt; margin-left:0cm; mso-pagination:widow-orphan; mso-outline-level:8; font-size:12.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-ansi-language:EN-US; font-style:italic;} p.MsoBodyText2, li.MsoBodyText2, div.MsoBodyText2 {mso-style-unhide:no; margin-top:0cm; margin-right:0cm; margin-bottom:6.0pt; margin-left:0cm; line-height:200%; mso-pagination:widow-orphan; font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”;} p {mso-style-unhide:no; mso-margin-top-alt:auto; margin-right:0cm; mso-margin-bottom-alt:auto; margin-left:0cm; mso-pagination:widow-orphan; font-size:9.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Arial Unicode MS”;} p.FR1, li.FR1, div.FR1 {mso-style-name:FR1; mso-style-unhide:no; mso-style-parent:”"; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:none; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:”Arial”,”sans-serif”; mso-fareast-font-family:”Times New Roman”; mso-bidi-font-family:”Times New Roman”; mso-ansi-language:UK; layout-grid-mode:line; font-weight:bold; mso-bidi-font-weight:normal; font-style:italic; mso-bidi-font-style:normal;} @page Section1 {size:595.3pt 841.9pt; margin:2.0cm 42.55pt 2.0cm 70.9pt; mso-header-margin:35.45pt; mso-footer-margin:35.45pt; mso-paper-source:0;} div.Section1 {page:Section1;} /* List Definitions */ @list l0 {mso-list-id:562065382; mso-list-type:hybrid; mso-list-template-ids:166919122 68747265 68747267 68747269 68747265 68747267 68747269 68747265 68747267 68747269;} @list l0:level1 {mso-level-number-format:bullet; mso-level-text:\F0B7; mso-level-tab-stop:36.0pt; mso-level-number-position:left; text-indent:-18.0pt; font-family:Symbol;} ol {margin-bottom:0cm;} ul {margin-bottom:0cm;} –> <!–[if gte mso 10]> /* Style Definitions */ table.MsoNormalTable {mso-style-name:”\041E\0431\044B\0447\043D\0430\044F \0442\0430\0431\043B\0438\0446\0430″; mso-tstyle-rowband-size:0; mso-tstyle-colband-size:0; mso-style-noshow:yes; mso-style-unhide:no; mso-style-parent:”"; mso-padding-alt:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; mso-para-margin:0cm; mso-para-margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”,”serif”;} <![endif]–><!–[if gte mso 9]> <![endif]–><!–[if gte mso 9]> <![endif]–>

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КОЗААР®

(СOZAAR®)

Склад:

діюча речовина:losartanpotassium;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 50 або 100 мг лозартану калію;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований 1500, магнію стеарат дрібний порошок;

оболонка: гідроксипропілцелюлоза, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171),віск карнаубський.

Лікарська форма.Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Прості препарати антагоністів рецепторів ангіотензину II. Код АТС С09С А01.

Клінічні характеристики.

Показання.

* Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих, а також дітей і підлітків віком від 6 до 18 років.

* Лікування захворювання нирок у дорослих пацієнтів із гіпертензією і цукровим діабетом ІІ типу з протеїнурією ? 0,5 г/добу – як частина антигіпертензивної терапії.

* Лікування хронічної серцевої недостатності (у пацієнтів віком 60 років та старше), коли застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) вважається неможливим з причини несумісності, особливо при кашлі, або протипоказане. Пацієнтів із серцевою недостатністю, стан яких стабілізувався при застосуванні інгібітора АПФ, не слід переводити на лікування лозартаном. У пацієнта фракція викиду лівого шлуночка має становити ? 40 %, стан має бути клінічно стабільним, також пацієнтові слід дотримуватися встановленого режиму лікування щодо хронічної серцевої недостатності.

* Зниження ризику розвитку інсульту у дорослих пацієнтів з артеріальною гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка, що підтверджено ЕКГ.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини та до будь-якої допоміжної речовини, що входить до складу препарату;II-й таIII-й триместри вагітності; тяжкі порушення функції печінки.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки Козаар®можна застосовувати незалежно від прийому їжі, запиваючи1склянкою води.

Артеріальна гіпертензія

Зазвичайпочатковаі підтримуюча доза длябільшості хворихстановить 50 мг препарату

1 раз на добу (1 таблетка Козаару® 50 мг). Максимальний антигіпертензивний ефект досягається на 3-6 тиждень від початку лікування Козааром®. Для деяких пацієнтів може виявитися сприятливішим підвищення дози препарату до 100 мг 1 раз на добу (вранці).

Препарат можна застосовувати у поєднанні з іншими антигіпертензивними препаратами, особливо з діуретиками (наприклад, гідрохлоротіазидом).

Пацієнти з гіпертензією та цукровим діабетом ІІ типу (протеїнурія ? 0,5 г/добу)

Зазвичай початкова доза становить 50 мг (1 таблетка Козаару® 50 мг) 1 раз на добу. Дозу можна збільшити до 100 мг 1 раз на добу залежно від того, якими є показники артеріального тиску через 1 місяць після початку лікування.Козаар® можна застосовувати з іншими антигіпертензивними препаратами (наприклад, діуретиками, блокаторами кальцієвих каналів, блокаторами ?- або ?-рецепторів, препаратами центральної дії), а також з інсуліном та іншими гіпоглікемічними препаратами, які широко застосовуються (наприклад, сульфонілсечовиною, глітазонами та інгібіторами глюкозидази).

Серцева недостатність.

Зазвичай початкова доза лозартану для пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю становить 12,5 мг 1 раз на добу. Як правило, доза титрується з тижневим інтервалом (тобто 12,5 мг на добу, 25 мг на добу, 50 мг на добу) до звичайної підтримуючої дози 50 мг (1таблетка Козаару® 50 мг) 1 раз на добу залежно від індивідуальної переносимості.

Зменшення ризику розвитку інсульту у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка, підтвердженою на ЕКГ.

Зазвичай початкова доза становить 50 мг Козаару® (1 таблетка Козаару® 50 мг) 1 раз на добу. Залежно від змін рівня артеріального тиску до лікування слід додати гідрохлоротіазид у низькій дозі та/або збільшити дозу Козаару® до 100 мг 1 раз на добу.

Окремі групи пацієнтів.

Застосування пацієнтамзі зниженим об’ємом циркулюючої крові.

Пацієнтам зі зниженим об’ємом циркулюючої крові (наприклад, унаслідок лікування високими дозами діуретиків) розпочинати терапію необхідно з дози 25 мг 1 раз на добу.

Застосування пацієнтам із порушенням функції нирок та у пацієнтів, яким проводять гемодіаліз.

При призначенні Козаару® пацієнтам із порушенням функції нирок, а також пацієнтам, яким проводять гемодіаліз, початкову корекцію дози проводити не потрібно.

Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки.

Для пацієнтів із порушенням функції печінки в анамнезі слід розглянути питання щодо призначення препарату у меншій дозі. Немає досвіду лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки, тому лозартан протипоказаний цій групі пацієнтів.

Застосування дітям.

Дані щодо ефективності та безпеки застосування лозартану дітям та підліткам віком

6-18 років для лікування артеріальної гіпертензії обмежені. Також є мало даних щодо фармакокінетики у дітей з артеріальною гіпертензією віком старше 1 місяця.

Для дітей, які можуть ковтати таблетки, і в яких маса тіла більше 20 кг та менше 50 кг, рекомендована доза становить 25 мг 1 раз на добу. У виняткових випадках дозу можна збільшити до максимальної – 50 мг 1 раз на добу. Дозу слід коригувати залежно від впливу на рівень артеріального тиску.

У пацієнтів з масою тіла понад 50 кг зазвичай разова доза становить 50 мг 1 раз на добу. У виняткових випадках дозу можна збільшити до максимальної – 100 мг 1 раз на добу. Застосування доз, що перевищують 1,4 мг/кг (або більше 100 мг) на добу, у дітей не вивчалося.

Лозартан не рекомендований для застосування дітям віком молодше 6 років, оскільки даних щодо застосування препарату у цій групі пацієнтів недостатньо.

Препарат не рекомендується застосовувати дітям зі швидкістю клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73м2, оскільки немає відповідних даних щодо застосування.

Лозартан також не рекомендується для застосування дітям із порушенням функції печінки.

Застосування пацієнтам літнього віку.

Як правило, немає потреби у коригуванні початкової дози для пацієнтів літнього віку, хоча слід враховувати можливість призначення препарату у початковій дозі 25 мг для пацієнтів віком старше 75 років.

Побічні реакції.

Побічною реакцією, про яку найчастіше повідомлялося у клінічних дослідженнях, було запаморочення.

Частота побічних реакцій, вказаних нижче, визначена як наступна: дуже часто: ?1/10; часто: від ?1/100 до <1/10; нечасто: від ?1/1000 до <1/100; рідко: від ?1/10000 до <1/1000; дуже рідко: <1/10000; невідомо (неможливо визначити за існуючими даними).</span>

Артеріальна гіпертензія.

У контрольованих клінічних дослідженнях, де 3300 дорослих пацієнтів з есенціальною гіпертензією віком 18 років та старше застосовували лозартан, повідомлялося про наступні побічні реакції.

З боку нервової системи: часто – запаморочення, вертиго; нечасто – сонливість, головний біль, безсоння, м`язові судоми.

З боку серця: нечасто – пальпітація, стенокардія, тахікардія.

З боку судинної системи: нечасто – симптоматична гіпотензія (особливо у пацієнтів з внутрішньосудинною дегідратацією, наприклад, пацієнти з тяжкою серцевою недостатністю або при лікуванні діуретиками у високих дозах), дозозалежний ортостатичний ефект, висип.

З боку травного тракту: нечасто – абдомінальний біль, диспепсія, запор.

З боку респіраторної системи:кашель, нежить, синусит, фарингіт, інфекція верхніх дихальних шляхів.

Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: нечасто – астенія, слабкість, набряки.

Лабораторні показники. У контрольованих клінічних дослідженнях клінічно значущі зміни стандартних лабораторних показників рідко були пов’язані із застосуванням таблеток лозартану. Рівень АЛТ підвищувався рідко і зазвичай нормалізувався після припинення застосування препарату. Гіперкаліємія (рівень калію у сироватці крові > 5,5 ммоль/л) спостерігалася у 1,5 % пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Пацієнти з гіпертрофією лівого шлуночка серця.

У контрольованому клінічному дослідженні, де приймали участь 9193 пацієнтів із гіпертрофією лівого шлуночка, віком від 55 до 80 років, повідомлялося про наступні побічні реакції.

З боку нервової системи: часто – запаморочення.

З боку органа слуху та лабіринту: часто – вертиго.

Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: часто – астенія/слабкість.

Хронічна серцева недостатність.

У контрольованому клінічному дослідженні, де приймали участь приблизно 3 900 пацієнтів із серцевою недостатністю віком 20 років і старші, повідомлялося про наступні побічні реакції.

З боку нервової системи: нечасто – запаморочення, головний біль; рідко парестезія.

З боку серця: рідко – синкопе, фібриляція передсердь, інсульт.

З боку судинної системи: нечасто – артеріальна гіпотензія, включаючи ортостатичну гіпотензію.

З боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння: нечасто – диспное.

З боку травного тракту: нечасто – діарея, нудота, блювання.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто – кропив’янка, свербіж, висип.

Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: нечасто – астенія/слабкість.

Лабораторні показники: нечасто – підвищення рівня сечовини крові, креатиніну у сироватці крові та калію у сироватці крові.

Артеріальна гіпертензія і цукровий діабет типу ІІ, що супроводжується захворюванням нирок.

У контрольованому клінічному дослідженні, де приймали участь 1 513 пацієнтів із цукровим діабетом типу ІІ та протеїнурією віком старше 31 року, повідомлялося про наступні побічні реакції, пов’язані із застосуванням лазартану.

З боку нервової системи: часто – запаморочення.

З боку судинної системи: часто – артеріальна гіпотензія.

Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: часто – астенія/слабкість.

Лабораторні показники: часто – гіпоглікемія, гіперкаліємія.

Наступні побічні реакції виникали частіше у пацієнтів, які застосовували лозартан, ніж у пацієнтів групи плацебо.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія.

З боку серця: синкопе, пальпітація.

З боку судинної системи: ортостатична гіпотензія.

З боку травного тракту: діарея.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: біль у спині.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: інфекції сечовивідних шляхів.

Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: грипоподібні симптоми.

Лабораторні показники. У клінічному дослідженні за участю пацієнтів із цукровим діабетом типу ІІ і нефропатією у 9,9 % пацієнтів, які отримували таблетки лозартану, виникла гіперкаліємія > 5,5 мЕкв/л і у 3,4 % пацієнтів групи плацебо.

Постмаркетингове спостереження.

Протягом постмаркетингового спостереження повідомлялося про наступні побічні реакції.

З боку системи крові і лімфатичної системи: анемія, тромбоцитопенія.

З боку органа слуху та лабіринту: дзвін у вухах.

З боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості (анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, включаючи набряк гортані та голосової щілини, що призводить до обструкції дихальних шляхів та/або набряки обличчя, губ, глотки і/або язика); у деяких пацієнтів в анамнезі був ангіоневротичний набряк, що пов’язаний із застосуванням інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ; васкуліт, включаючи пурпуру Шенляйн- Геноха.

З боку нервової системи: мігрень, дисгевзія.

З боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння: кашель.

З боку травного тракту: діарея, панкреатит, блювання.

Загальний стан та порушення, пов’язані із способом застосування препарату: недомагання.

З боку гепатобіліарної системи: рідко – гепатит, невідомо – порушення функції печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: кропив’янка, свербіж, висип, фоточутливість, еритродермія.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: міалгія, артралгія, рабдоміоліз.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз: еректильна дисфункція/імпотенція.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: як наслідок інгібування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, повідомлялося про зміни функції нирок, включаючи ниркову недостатність у пацієнтів групи ризику; такі зміни ниркової функції можуть бути оборотними при припиненні терапії.

Психічні порушення: депресія.

Лабораторні показники: гіпонатріємія.

Діти.

Профіль побічних реакцій у дітей подібний до профілю у дорослих пацієнтів. Дані стосовно побічних реакцій у дітей обмежені.

Передозування.

Симптоми інтоксикації. Не повідомлялося про випадки передозування препарату. Наймовірними симптомами, залежно від об`єму передозування, будуть артеріальна гіпотензія, тахікардія; можлива брадикардія.

Лікування інтоксикації.

Лікування залежить від тривалості часу, що минув після прийому препарату, а також від характеру і тяжкості симптомів.

Пріоритетною мірою має бути стабілізація функції серцево-судинної системи. Після перорального прийому препарату показане застосування активованого вугілля у відповідній дозі. Пізніше слід часто контролювати основні показники життєдіяльності організму та коригувати при необхідності. Лозартан та активні метаболіти не видаляються при проведенні гемодіалізу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.Не рекомендується застосування лозартану протягомI триместру вагітності та протипоказане у періодII таIII триместру вагітності.

Епідеміологічні дані стосовно ризику тератогенного впливу внаслідок застосування інгібіторів АПФ протягомI триместру вагітності не переконливі; однак невелике зростання ризику не виключене. Оскільки немає контрольованих епідеміологічних даних щодо ризику при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ (АРАІІ), подібні ризики можуть існувати і для цього класу препаратів. За винятком випадків, коли продовження терапії АРАІІ вважається необхідним, пацієнткам, які планують вагітність, слід призначити альтернативну гіпертензивну терапію зі встановленим профілем безпеки щодо застосування у період вагітності. Якщо діагностовано вагітність, лікування АРАІІ слід негайно припинити і, якщо необхідно, слід розпочати альтернативне лікування.

Відомо, що застосування АРАІІ протягомII таIII триместрів індукує фетотоксичність (послаблення функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо протягомII триместру вагітності застосовувалися АРАІІ, рекомендовано провести ультразвукове обстеження для перевірки функції нирок і стану кісток черепа.

Стан новонароджених, матері яких застосовували АРАІІ, слід часто перевіряти стосовно розвитку артеріальної гіпотензії.

Годування груддю. Оскільки немає інформації щодо застосування лозартану у період годування груддю, не рекомендується призначати цей препарат. Бажане альтернативне лікування препаратами з краще вивченим профілем безпеки щодо годування груддю, особливо у період новонародженості або якщо дитина недоношена.

Діти.

Безпека та ефективність застосування Козаару® дітям віком до 6 років не встановлені.

Особливості застосування.

Гіперчутливість

Ангіоневротичний набряк. Слід часто контролювати стан пацієнтів з ангіоневротичним набряком (набряки обличчя, губ, горла та/або язика) в анамнезі.

Артеріальна гіпотензія і водно-електролітний дисбаланс

Симптоматична артеріальна гіпотензія, особливо після застосування першої дози препарату або після підвищення дози може виникати у пацієнтів зі зниженим внутрішньосудинним об’ємом або дефіцитом натрію, спричиненими застосуванням сильних діуретиків, дієтичним обмеженням споживання солі, діареєю або блюванням. Такі стани потребують корекції перед початком лікування Козааром® або зниження початкової дози препарату (див. «Спосіб застосування та дози»). Такі ж рекомендації стосуються дітей віком від 6 до

18 років.

Електролітний дисбаланс

Електролітний дисбаланс часто спостерігається у пацієнтів із порушенням функції нирок (з або без цукрового діабету), що слід брати до уваги. У клінічному дослідженні за участю хворих на цукровий діабет II типу та з нефропатією частота виникнення гіперкаліємії була більшою при лікуванні Козааром® порівняно з плацебо. Тому слід часто перевіряти концентрації калію у плазмі крові і показники кліренсу креатиніну, особливо у пацієнтів із серцевою недостатністю і кліренсом креатиніну 30-50 мл/хв.

Не рекомендоване одночасне застосування препарату Козаар® і калійзберігаючих діуретиків, добавок калію і замінників солі, що містять калій.

Порушення функції печінки

Беручи до уваги фармакокінетичні дані, що вказують на істотне підвищення концентрації лозартану у плазмі крові хворих на цироз печінки, слід розглянути питання про зниження дози для пацієнтів із наявністю в анамнезі порушень функції печінки. Немає досвіду застосування препарату пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки.

Козаар® не рекомендований для застосування дітям із порушеннями функції печінки.

Порушення функції нирок

Повідомлялося про виникнення змін функції нирок, включаючи ниркову недостатність, що пов’язували з пригніченням ренін-ангіотензинової системи (особливо у пацієнтів із залежністю функції нирок від системи ренін-ангіотензин-альдостерон, тобто пацієнти з тяжкими порушеннями функції серця або з уже існуючими порушеннями функції нирок).

Препарати, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, можуть спричиняти підвищення рівнів сечовини крові та креатиніну сироватки крові у хворих з двобічним стенозом ниркових артерій або зі стенозом артерії єдиної нирки. Ці зміни у функції нирок можуть бути оборотними після припинення терапії. Слід з обережністю застосовувати Козаар® пацієнтам із двобічним стенозом ниркових артерій або зі стенозом артерії єдиної нирки.

Застосування дітям із порушеннями функції нирок.

Препарат не рекомендований для застосування дітям зі швидкістю клубочкової фільтрації

< 30 мл/хв/1,73 м2, оскільки немає відповідних даних щодо застосування.

Протягом періоду застосування Козаару® слід регулярно перевіряти функцію нирок, оскільки можливе її погіршання. Особливо це стосується ситуацій, коли лозартан застосовують при наявності інших патологічних станів (гарячка, дегідратація), які можуть впливати на ниркову функцію.

Одночасне застосування лозартану і інгібіторів АПФ погіршує функцію нирок, тому така комбінація не рекомендована.

Трансплантація нирки.

Немає досвіду щодо безпеки застосування препарату пацієнтам, яким щойно проведено трансплантацію нирки.

Первинний гіперальдостеронізм.

У пацієнтів із первинним гіперальдостеронізмом, як правило, не спостерігається ефекту при застосуванні препаратів, що діють шляхом інгібіції ренін-ангіотензинової системи. Тому Козаар® не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Захворювання коронарних артерій та цереброваскулярні захворювання.

Як і при застосуванні інших антигіпертензивних препаратів, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічними захворюваннями коронарних артерій та цереброваскулярними захворюваннями може призводити до розвитку інфаркту міокарда або інсульту.

Серцева недостатність.

Як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, у пацієнтів із серцевою недостатністю з/без порушення функції нирок існує ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії і (часто гострого) порушення функції нирок.

Немає достатнього терапевтичного досвіду застосування лозартану пацієнтам із серцевою недостатністю і супутнім тяжким порушенням функції нирок, пацієнтам із тяжкою серцевою недостатністю (клас ІV за NYHA), а також у пацієнтів із серцевою недостатністю і симптоматичною небезпечною для життя серцевою аритмією. Тому лозартан слід застосовувати з обережністю такій групі пацієнтів. Слід з обережністю одночасно застосовувати лозартан і ?-блокатори.

Стеноз аортального і мітрального клапанів, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія.

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, з особливою обережністю призначають препарат пацієнтам зі стенозом аортального і мітрального клапанів або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Допоміжні речовини.

До складу препарату входить лактоза. Пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, дефіцитом лактази Лаппа і глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати даний препарат.

Інші застереження.

Як встановлено стосовно інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, лозартан та інші антагоністи ангіотензину менш ефективні у пацієнтів чорної раси, ніж в інших пацієнтів, можливо, через низьку активність реніну у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які є представниками чорної раси.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не проводилися дослідження щодо впливу препарату на здатність управляти автотранспортом і механізмами. Однак слід пам’ятати про можливість розвитку таких побічних реакцій як запаморочення та сонливість, особливо на початку лікування та при підвищенні дози препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інші гіпотензивні препарати можуть посилювати гіпотензивний ефект лозартану. Одночасне застосування з іншими препаратами, що можуть індукувати таку побічну реакцію як артеріальна гіпотензія (трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби, баклофен і аміфостин), може підвищувати ризик виникнення артеріальної гіпотензії.

Лозартан метаболізується переважно за участю системи цитохрому Р450 (CYP) 2С9 до активного карбокси-кислого метаболіту. У клінічних дослідженнях було встановлено, що флуконазол (інгібітор CYP2С9) знижує експозицію активного метаболіту приблизно на

50 %. Встановлено, що одночасне лікування лозартаном і рифампіцином (індуктор ферментів метаболізму) призводить до зниження на 40 % концентрації активного метаболіту у плазмі крові. Клінічне значення цього ефекту невідоме. Немає відмінності в експозиції при одночасному застосуванні лозартану і флувастатину (слабкого інгібіторуCYP2С9).

Так само, як і при застосуванні інших препаратів, які блокують ангіотензин II або його ефекти, супутнє застосування препаратів, що затримують калій в організмі (наприклад, калійзберігаючих діуретиків: спіронолактону, тріамтерену, амілориду), або можуть підвищувати рівні калію (наприклад, гепарин), додатків, що містять калій або замінників, солі, що містять калій, може призвести до підвищення вмісту калію у сироватці крові. Одночасне застосування таких засобів не рекомендоване.

Про оборотне підвищення концентрацій літію у сироватці крові, а також про токсичність повідомлялося при одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ. Також дуже рідко повідомлялося про випадки при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. Одночасне лікування літію і лозартану слід проводити з обережністю. Якщо застосування такої комбінації вважається необхідним, рекомендовано перевіряти рівні літію у сироватці крові протягом комбінованого лікування.

При одночасному застосуванні антагоністів ангіотензину ІІ і нестероїдних протизапальних препаратів (наприклад, селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), ацетилсаліцилова кислота у дозах, що чинять протизапальну дію, неселективні НПЗП) може послаблюватися антигіпертензивний ефект. Одночасне застосування антагоністів ангіотензину ІІ або діуретиків із НПЗП може призводити до підвищення ризику погіршання функції нирок, включаючи можливий розвиток гострої ниркової недостатності, а також до підвищення рівня калію у сироватці крові, особливо у пацієнтів з існуючим порушенням фукції нирок. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнтам слід проводити відповідну дегідратацію, також слід розглянути питання щодо моніторингу функції нирок після початку супутньої терапії, надалі – періодично.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лозартан – це синтетичний антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ (типу АТ1) для перорального застосування. Ангіотензин II –потужний вазоконстриктор є активним гормоном ренін-ангіотензинової системи і одним з найважливіших факторів патофізіології артеріальної гіпертензії. Ангіотензин II зв’язується з рецептором АТ1, який знайдено у багатьох тканинах (наприклад, у гладких м’язах судин, надниркових залозах, нирках і серці), визначаючи низку важливих біологічних ефектів, у тому числі вазоконстрикцію і звільнення альдостерону. Ангіотензин II також стимулює проліферацію гладком’язових клітин.

Лозартан селективно зв’язується з рецептором АТ1. В умовах іп vitro та іп vivo лозартан та його фармакологічно активний метаболіт карбоксильна кислота (Е-3174) блокують усі фізіологічно вагомі впливи ангіотензину II, незалежно від джерела або шляху синтезу.

Лозартан селективно зв’язується з рецептором АТ1, не зв’язується і не блокує інші рецептори гормонів або іонні канали. Більше того, лозартан не пригнічує АПФ (кініназу II) – фермент, який сприяє розпаду брадикініну. Унаслідок цього ефекти, безпосередньо не пов’язані з блокадою рецептора АТ1, такі як посилення впливів, медіатором яких є брадикінін, не асоційовані із застосуванням лозартану.

Під час застосування лозартану усунення негативної оборотної реакції ангіотензину ІІ на секрецію реніну призводить до підвищення активності реніну у плазмі крові. Таке підвищення активності призводить до зростання ангіотензину ІІ у плазмі крові. Хоча відбувається таке зростання, антигіпертензивна активність і супресія концентрації альдостерону у плазмі крові зберігаються, що свідчить про ефективну блокаду рецепторів ангіотензину ІІ. Після відміни лозартану активність реніну у плазмі крові і показники рівнів ангіотензину ІІ протягом 3 днів повертаються до початкових значень.

Як лозартан, так і його основний метаболіт мають вищу спорідненість до АТ1 рецепторів, ніж АТ2. Активний метаболіт у 10-40 разів активніший, ніж лозартан.

Застосування лозартану дає змогу зменшити загальну кількість летальних випадків із серцево-судинних причин, інсульту та інфаркту міокарда у хворих на артеріальну гіпертензію з гіпертрофією лівого шлуночка, забезпечує захист нирок у хворих на цукровий діабет II типу з протеїнурією.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому лозартан добре всмоктується і підлягає метаболізму першого проходження з формуванням активного метаболіту карбоксильної кислоти та неактивних метаболітів. Системна біодоступність таблеток лозартану становить приблизно 33 %. Середні пікові концентрації лозартану та його активного метаболіту досягаються відповідно через 1 годину і 3-4 години.

Розподіл

Лозартан і його активний метаболіт на? 99 % зв’язуються з протеїнами плазми крові, передусім з альбуміном. Об’єм розподілу лозартану становить 34 л.

Біотрансформація

Приблизно 14 % лозартану при внутрішньовенному введенні або пероральному застосуванні перетворюється на активний метаболіт. Після внутрішньовенного і перорального введення лозартану калію, міченого 14С, радіоактивність у циркулюючій плазмі крові, як правило, характеризується лозартаном та його метаболітом. Мінімальна конверсія лозартану до його активного метаболіту спостерігалася приблизно в 1 % випадків. Окрім активного метаболіту утворюються і неактивні метаболіти.

Виведення

Плазмовий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить 600 мл/хв і 50 мл/хв відповідно. Нирковий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить приблизно 74 мл/хв і 26мл/хв відповідно. Коли лозартан застосовують перорально, приблизно 4 % дози виділяється у незміненому вигляді із сечею, а приблизно 6 % дози виділяється із сечею у вигляді активного метаболіту. Фармакокінетичні властивості лозартану та його активного метаболіту лінійні при пероральних дозах лозартану калію до 200 мг.

Після перорального застосування концентрації у плазмі крові лозартану та його активного метаболіту зменшуються поліекспоненційно з термінальним часом напіввиведення приблизно 2 години і 6-9 годин відповідно. Після перорального прийому 14С-маркованого лозартану приблизно 35 % радіоактивності знаходять у сечі, а 58 % у калі.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією значущо не різняться від даних показників у молодих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Стать

Концентрації лозартану у плазмі крові були у 2 рази вищі у жінок з артеріальною гіпертензією порівняно з чоловіками. Концентрації активного метаболіту у чоловіків і жінок не різнилися.

Порушення функції печінки та нирок

При прийомі внутрішньо пацієнтами з легким та помірним алкогольним цирозом печінки концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові виявлялися відповідно у 1,7-5 рази більше, ніж у молодих добровольців чоловічої статі.

Концентрації лозартану у лазмі крові у пацієнтів із кліренсом креатиніну вище 10 мл/хв не відрізнялися від таких в осіб із незміненою функцією нирок. При порівнянні площі під кривою концентрації (ППК) у пацієнтів із нормальною нирковою функцією ППК лозартану у хворих, які перебувають на гомотрансплантації, виявилася приблизно у 2 рази більшою. Плазмові концентрації активного метаболіту не змінюються у пацієнтів із порушенням функції нирок або хворих, які перебувають на гемодіалізі. Лозартан і його активний метаболіт не можуть бути вилучені за допомогою гемодіалізу.

Фармакокінетика у дітей.

Фармакокінетика лозартану вивчалася за участю 50 дітей з артеріальною гіпертензією, віком від 1місяця до 16 років, після перорального застосування 1 раз на добу у дозах від 0,54 до 0,77 мг/кг (середні дози). Результати показали, що активний метаболіт лозартану утворюється у пацієнтів усіх вікових груп. Результати вказують на приблизно аналогічні показники фармакокінетики лозартану після перорального застосування у новонароджених і дітей віком до 2 років, дітей дошкільного, шкільного віку і у підлітків. Фармакокінетичні показники метаболіту відрізнялися більше залежно від вікової групи. При порівнянні дітей дошкільного віку і підлітків, такі відмінності були статистично значущими. Експозиція у новонароджених і дітей до 2 років була порівняно високою.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

для дозування 50 мг: овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, з гравіруванням «952» з одного боку та насічкою – з іншого;

для дозування 100 мг: таблетки каплеподібної форми, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з гравіруванням «960» з одного боку та гладенькі – з іншого.

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері. По 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Мерк Шарп і Доум Лтд., Великобританія.

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди/

Merck Sharp & Dohme Limited., United Kingdom.

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Місцезнаходження.

Шоттон Лейн, Крамлінгтон, НортумберлендNE23 3JU, Великобританія.

Ваардервег 39, 2031БН Хаарлем,Нідерланди/

Shotton Lane, Cramlington, Northumberland NE23 3JU, United Kingdom

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands

Страница 8 из 739« Первая...678910203040...Последняя »
об этом разделе

Основано на информации “Державний реєстр лікарських засобів України” МОЗ Украины

 
работа мерчендайзером в донецке, погода в харкові, Красавица и чудовище билеты в кино, Одесса Nissan Tiida
© 2000-2011 pharmasvit™ — бизнес-сервер    О проекте   Контакты   Регистрация: компании, заявки на поиск партнеров, веб-сайта, вакансии, резюме